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半个世纪前，KilmerMcCully观察了患有蛋氨酸代谢遗传性疾病的儿童的血管病变，提出了同型半胱氨酸引起动脉粥样硬化的假说。
自年McCully的开拓性观察以来，大量流行病学研究证实，血浆总同型半胱氨酸(tHcy)升高在卒中、心肌梗死、周围血管疾病和静脉血栓形成患者中普遍存在。高同型半胱氨酸血症与临床心血管事件之间的显著相关性已在几个大型前瞻性研究中被观察到，尽管一些前瞻性研究未能证明这种相关性。然而，高同型半胱氨酸血症现在被许多人认为是动脉粥样硬化性血管疾病的独立危险因素。
同型半胱氨酸是一种硫醇氨基酸，但血浆中只有一小部分(2%)以硫醇形式循环。其余为二硫化合物衍生物的混合物，包括同型半胱氨酸、同型半胱氨酸-半胱氨酸混合二硫化合物和蛋白结合二硫化合物。高同型半胱氨酸血症通常定义为血浆tHcy升高15μmol/L，可能由遗传缺陷、肾功能不全、某些药物或叶酸、维生素B6或维生素B12的营养缺乏引起。即使血浆tHcy轻微升高到高至正常范围（10至15μmol/L）的水平，也可能增加心血管疾病的风险。由于口服叶酸或B族维生素的组合通常可降低血浆tHcy，因此人们对于治疗高同型半胱氨酸血症作为预防心血管疾病及其并发症的策略的热情越来越高。已正在一些前瞻性临床试验中对该方法进行评估。
高同型半胱氨酸血症如何增加不良心血管事件的风险？直到最近，大多数证据都指向了对血管功能的影响，而不是动脉粥样硬化。与典型的脂质丰富的动脉粥样硬化斑块不同，在最初的报道中，血管病变被描述为“纤维性”或“纤维钙化性”。此外，大多数高同型半胱氨酸血症的动物模型，如胱氨酸合酶缺失小鼠，不会自发发展为动脉粥样硬化病变。
然而，大量证据表明高同型半胱氨酸血症会导致血管功能异常。内皮依赖性血管舒缩反应在实验高同型半胱氨酸血症中被观察到，在一些动物物种中，包括非人灵长类动物、大鼠和小鼠。急性高同型半胱氨酸血症患者也会出现异常的内皮依赖性血管舒张。这些观察结果表明，高同型半胱氨酸血症本身可能不会促进动脉粥样硬化的发展，但它可能改变血管功能，增加动脉粥样硬化并发症的风险。挪威冠状动脉疾病患者的一项前瞻性研究支持了这一观点，在该研究中，高同型半胱氨酸血症是死亡率的重要预测指标，但与冠状动脉粥样硬化程度无关。
然而，有两项研究挑战了这一观点，它们证明血浆中tHcy的适度升高加速了ApoE基因缺陷小鼠动脉粥样硬化病变的发展。ApoE基因缺陷小鼠的血浆总胆固醇浓度是正常水平的5倍，它们会自发地发展成复杂的动脉粥样硬化病变。研究者发现，当ApoE基因缺陷小鼠被喂食高同型半胱氨酸饮食8周后，它们的主动脉出现了更大更复杂的动脉粥样硬化病变。
一些研究人员先后发现并证实，给ApoE基因缺陷小鼠喂高脂肪食物，一些小鼠补充蛋氨酸或同型半胱氨酸以产生中度高同型半胱氨酸血症。3个月后，喂食高同型半胱氨酸饮食的小鼠的主动脉平均损伤面积明显大于喂食对照组ApoE基因缺陷小鼠。这也首次在易感动物模型中证实了中度的高同型半胱氨酸血症影响动脉粥样硬化的发展。
这两项研究的观察结果非常相似，因为这两项研究使用了非常不同的饮食方法。在前一项研究中采用了富含蛋氨酸的低脂饮食，但缺乏叶酸、维生素B12和维生素B6。而在后一项研究中使用了高脂肪饮食，并通过在饮食中添加高半胱氨酸或过量蛋氨酸而产生高同型半胱氨酸血症。两种方法产生的血浆tHcy水平相似(36~47mol/L)。前一项研究中，在一个时间点(8周)对老鼠进行研究，而后一项研究中是在两个时间点对老鼠进行研究，分别是在3个月或12个月的实验饮食后。有趣的是，当12个月后检测ApoE基因缺陷小鼠时，高同型半胱氨酸血症小鼠和对照组小鼠的主动脉根部病变区域没有差异。这一发现与在食蟹猴中进行的一项研究是一致的，在食蟹猴中，高同型半胱氨酸血症不会改变颈动脉病变区域，这些猴喂食高脂肪食物17个月。
这些结果表明高同型半胱氨酸血症对动脉粥样硬化的影响可能是短暂的，或者对高同型半胱氨酸饮食的适应性反应可能会随着时间的推移而发生。另一个可能的解释，这些研究之所以未能证明半胱氨酸和高胆固醇血症在老年动物中的相互作用，原因是由长时间高胆固醇血症产生的动脉粥样硬化病变可能太严重了,以至于继发性危险因素如高半胱氨酸血症的影响不再明显。
高同型半胱氨酸血症如何驱动动脉粥样硬化的早期发生？
至少有三种机制似乎是可行的。首先，高同型半胱氨酸血症可能激活炎症反应，导致单核细胞聚集到动脉壁。为了支持这一机制，研究人员在高同型半胱氨酸血症小鼠中观察到慢性炎症的证据，包括血管细胞黏附分子-1表达的增加和血浆中肿瘤坏死因子-的升高。
其次，高同型半胱氨酸血症可能增加LDL的氧化修饰，从而促进巨噬细胞摄取LDL-胆固醇。
第三，高同型半胱氨酸血症可能通过激活转录因子的固醇调节元件结合蛋白家族而使血管细胞中的胆固醇和甘油三酯代谢失调。确定这些机制的相对重要性将是今后调查的一个重要目标。
这些研究代表了我们对高同型半胱氨酸血症病理生理学理解上的重大进展，因为他们证明了高同型半胱氨酸血症是可以导致动脉粥样硬化的，至少在存在另一个潜在危险因素的情况下是如此。
然而，这些研究也提出了一些有趣的问题。虽然高同型半胱氨酸血症加速动脉粥样硬化病变的形成，但这种作用似乎随时间减弱，高同型半胱氨酸血症是否在没有高胆固醇血症的情况下促进动脉粥样硬化仍需要确定。高同型半胱氨酸血症的致动脉粥样硬化作用是否会导致斑块破裂或血栓形成等并发症也不太清楚。
事实上，这些观察表明高同型半胱氨酸血症对斑块稳定性有不同的影响。有研究者发现，高同型半胱氨酸血症小鼠的促凝组织因子表达增加、金属蛋白酶活化，这些发现可能会导致斑块破裂和血栓形成。相反，另有研究者发现高同型半胱氨酸血症与病变中胶原含量的增加有关，这一发现可能有助于稳定斑块。
这些问题的答案可能来自不断发展的更好的动物模型以及临床试验（如降低tHcy的维生素），以深入研究动脉粥样硬化及其并发症。
MV:
五月天《盛夏光年》
演唱会版
路边社、Oevctbull、Lyu.
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