5 硒与生育在男性中，GPx4存在于精子的线粒体鞘中。在精子形成的早期，GPx4作为抗氧化的 化物酶起到对精子的保护作用，而在后期，其参与形成中段蛋白的交联，最终变成线粒体鞘的结构成分，对精子的运动能力至关重要[10]。在一项日本研究中，10%的不育男性和35%的脂质 化导致的少弱精子症患者均在精子中发现GPx4缺陷[11]。在这些人群中，精子GPx4表达和精子运动活力消失，其精液中精子数量也减少。但低GPx4水平并不一定由缺硒引起，因为日本人硒摄入量较高[1]而且其在白细胞中的表达水平与正常男性无明显差异[11]。印度一项研究也发现，不育男性精子中GPx4含量较正常对照组低（93vsU/mg精子蛋白），其与精子的寿命（r=0.35）、形态完整性（r=0.44）以及运动能力（r=0.45）有关[12]。睾丸存在一种特异性受体（apoER2）来结合生育需要的另一种硒蛋白SEPP1[14]。为保持正常浓度和活性的GPx4和SEPP1，每日硒摄入量应该在75μg左右[66]。在一项随机试验中，每日补充μg硒元素可显著改善低硒不育男性精子的运动能力，并使其中11%的男性获得生育功能[2]。但过高的硒摄入（约μg/d）会减弱精子的运动能力[67]。研究发现反复流产的女性往往血硒浓度过低[2,68]。在怀孕期间，硒元素通常会减少，部分原因是由于血容量的增多[68]，除此之外，过度的炎症反应（流产的一个可能特性）也会消耗循环中的硒元素[37–38]。硒摄入与体内硒状态均与子痫前期有关[68–69]。研究显示，发生子痫前期的孕妇血浆和趾甲硒浓度、血浆和胎盘GPx含量以及胎盘硫氧还蛋白还原酶水平均明显低于正常妊娠妇女[69–71]。英国的一项研究也发现[69]，在平均妊娠期为34周的孕妇中，其趾甲（标本取于妊娠前）硒元素浓度的中位数明显低于正常对照组（P0.）。趾甲含硒量低的女性在怀孕时发生子痫前期的风险是正常女性的4.4倍[69]。硒蛋白可通过对抗氧化应激、内质网应激、炎症反应以及保护内皮、控制类花生酸产生、调节血管张力等途径减少子痫前期的发生[68]。系统性炎症反应是子痫前期发生的主要特点之一，硒蛋白（SEPS1）在控制内质网应激和炎症反应中发挥了重要作用[72]。一项挪威的回顾性研究显示[72]，发生子痫前期的女性（n=）较对照组（n=）更有可能携带SEPS1g.-GA等位基因多态性，从而提示SEPS1在子痫前期发病风险中的作用。荷兰一项包含例妊娠女性的横断面研究发现，早产女性妊娠12周时血浆硒元素水平较正常足月妊娠的女性低[73]。子痫前期同时与硒元素[69]和早产有关，但对以上数据按照子痫前期进行校正之后，血清硒浓度处于 1/4的女性早产的可能性是其他女性的两倍。但低硒究竟是以上现象的原因还是结果仍有待研究[73]。6 硒与甲状腺功能以及自身免疫性甲状腺疾病甲状腺的硒含量高于任何其他组织[13]。硒在甲状腺中具有多种功能，比如非活性甲状腺T4向活性T3的转化需要硒依赖型甲腺原氨酸脱碘酶的参与[13]。一项对体内硒元素处于中低水平的名甲状腺功能正常的英国老年人进行的随机对照试验并未显示补硒 状腺功能以及游离（或总）T4向T3的转化率有何影响[74]。从 物到甲状腺球蛋白T3和T4的合成过程中，需要 与甲状腺 化物酶的参与，而以GPx3形式存在的硒元素可以防止此过程中 状腺细胞的损伤[13]。该功能与之前研究得出的“法国女性体内硒元素情况与甲状腺体积、甲状腺组织损伤及甲状腺肿物负相关[75]，而挪威人群低硒与甲状腺癌的发生率正相关[76]”这一结论相一致。除此之外，还有不少研究显示，每日补硒80μg或μg（以亚硒 或硒代甲硫氨酸计）可以对抗桥本甲状腺炎——一种最为常见的自身免疫性甲状腺疾病，以产生补体结合的甲状腺 化物酶自身抗体为主要特点[77–78]。一项系统综述的结果显示，补硒可以在3个月时显著降低甲状腺 化物酶自身抗体[77]。患有自身免疫性甲状腺炎的妊娠妇女（甲状腺 化物酶自身抗体阳性）更容易发生产后甲状腺功能障碍及 性甲状腺功能减退。当每日给予μg硒代甲硫氨酸时，甲状腺炎症反应明显减轻，而且产后甲状腺功能障碍和 性甲状腺功能减退的发生率也显著降低[79]。除此之外，硒也与自身免疫性甲状腺功能亢进有关，比如Graves病。在一项随机对照研究中，给予参与者每日2次亚硒 ，每次μg，或己酮可可碱（mg），或安慰剂，连续6个月，结果发现硒元素处理组的生活质量更高，眼部受累更少，Graves眼病进展更慢[80]
7 硒与危重病硒元素的摄入与全身炎症反应综合征和脓*血症有关[81]。有研究发现，存在全身炎症反应综合征或感染性休克患者的血浆硒浓度降低了40%，血浆SEPP1含量降低了70%[82–83]。两项荟萃分析显示，如果给予以上患者高剂量亚硒 ，其病死率可出现下降趋势[82]。但治疗需要从大剂量开始（1mg），因为有研究发现连续低剂量治疗对病死率无影响[82]。8 硒与心血管疾病硒对心血管系统的潜在益处主要来源于其可防止脂质的氧化修饰，抑制血小板聚集及减少炎症反应等一系列证据[2,68,84]以及多态性硒蛋白GPx1、GPx3、Dio2及SEPS1对心脏代谢的影响（表1）。尽管一项对25项观察性试验进行的荟萃分析显示，在低硒人群中，硒元素状态与冠心病呈负相关[85]，但关于硒元素补充的一项随机对照试验并未显示其对心脏疾病的预防作用和对死亡终点的影响[85–87]。相比之下，一项对名美国成人的研究没有显示趾甲硒浓度与亚临床动脉粥样硬化（颈动脉中层增厚、冠状动脉硬化评分）之间具有相关性[88]。有些横断面研究发现高硒状态与血浆胆固醇的升高有关[84]。英国一项对名低硒老年人群的随机试验显示[84]，在对所有参与者进行为期6个月的补硒干预（μg/d和μg/d，以富硒酵母计）后血浆总胆固醇与非HDL胆固醇均显著降低，但补充μg/d反而使HDL胆固醇升高。随着硒剂量的升高，总胆固醇与HDL胆固醇的比值随之降低，提示补硒对减少心血管疾病的风险有益，至少在以上研究人群中可以得出此结论。其他两项小规模研究并未得出以上结论[89–90]。研究对象体内硒元素水平的不同或许可以对以上差异做出解释。除了特定的血硒浓度（该浓度下硒蛋白具有 活性）外，过高的血硒浓度对减少心血管死亡率无益，也有研究显示其为U型相关[32]。比如，在英国PRECISE试验中，在参与者硒水平的基线浓度仅有一半人的GPx1处于 活性，在这种情况下，补硒的潜在获益就可显现[84]。相比之下，在美国的一项研究[86–87]中，大多数硒蛋白在研究对象硒元素的基线水平就已经处于 活性[66,91–92]，因此单纯补充硒元素无效，除非提高硒蛋白水平。一项对名低硒疑似冠心病人群（平均血浆硒浓度74μg/L）的队列研究结果显示，在为期4.7年的随访后，基线红细胞GPx1活性是后续心血管事件的强烈预测因子[93]。分享自《柳叶刀》
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