肾移植后高血压原因、诊断与治疗的方方面面--5
降压药物在进入人体后，需要经过吸收、转运、代谢、效应及清除等多个环节。这些环节的基因差异决定每个人对降压药物吸收、转运、代谢、效应及清除等的不同。目前，高血压的药物基因组学研究主要集中在药物代谢酶、药物转运体、药物作用受体和药物靶标的多态性等等。
影响降压药物临床效果个体差异的因素有哪些？什么是最重要的因素？
影响降压药物临床效果的因素有很多，包括有：性别、年龄、身高体重、生活习惯（饮食、嗜好烟酒）、并发症、营养状况、遗传背景、药物相互作用及环境等，其中更为重要的是患者的遗传因素（基因多态性）。
研究显示，降压药物在临床上出现的个体反应差异十分普遍，主要与前述的药物相关的药物代谢酶和药物作用靶点发生遗传基因变异有关。
携带不同基因型的患者在上述过程中可能呈现出不同的反应，最终表现为药物效应的个体差异。因此，基因多态性是影响降压药物效应个体差异的重要因素，根据高血压患者基因特点进行个体化选择药物，对于提高疗效、改善临床治疗效果十分有益。
基因检测如何帮医生精准、合理选降压药？
高血压药物治疗是最常用和最有效的措施。高血压治疗目的是防止其并发症发生，所以，患者需要长期服药。
我们在临床上是按照经验选用降压药，实际上就是不断试错的过程。由于治疗药物品种繁多，由于个体的差异，首次用药未必能够准确选择到有效药物。常用的5类降压药首次选用的有效率普遍在50%左右，这意味着有近一半没有选对降压药的患者，服用的是药物只是相当于“面粉”的赋形剂。
大多数高血压患者都会经历这个“试药”过程，包括试品种、试剂量、试给药频次、试服药时间等，直至血压被控制、各项生理指标达标。这种“试药”的模式，对高血压患者来讲无疑是痛苦的。尤其在联合用药方案中，可能有些无效降压药还在用，无形中增加了医疗费用甚至增加了药物的毒副反应，造成资源和时间的浪费，以及难以预知的药物不良反应。
进行降压药物基因检测，可提供个体化用药指导，缩短药物调整时间，避免经历长期以“身”试药的痛苦过程。
一个高血压患者，使用A药物，血压控制不佳；换用B药物后，则会出现一些不良反应；换用C药物后，不良反应没了，但血压仍没有控制住；换用降压药D之后，或几种药物联合才使得患者的血压得以控制！
不管是单药治疗，还是联合治疗，每一步都有几种不同方案。怎么选？逐个尝试?有没有更好的办法？药物基因组学的研究使我们知道了人与人之间对降压药的代谢和疗效是存在差异的，这种差异的根源是我们基因间的差异。通过检测降压药的药物基因多态性，可以精准地来指导我们合理选择降压药。
降压药物基因检测被医疗界专家认可吗？
降压药物基因检测已被医疗界专家认可，在高血压个体化用药相关规范及指南中都明确建议进行降压药物基因检测。
年，国家卫生计生委发布关于《印发医疗机构临床检验项目目录（版）的通知》，明确将高血压用药相关基因CYP2D6、CYP2C9、ADRB1、AGTR1、ACE的检测列入用药指导的分子生物学检验项目。
年国家卫生计生委发布《药物代谢酶和药物作用靶点基因检测技术指南（试行）》，建议对高血压用药相关基因CYP2D6、CYP2C9、ADRB1、ACE进行检测，并对采样、检测、报告解释及质控等进行了相应规范。
年国家卫健委合理用药专家委员会及中国医师协会高血压专业委员会发布《高血压合理用药指南（第2版）》，明确提出：不同个体对于药物反应差异巨大，高血压用药时应该考虑药物基因组学因素。
降压药物基因检测适用哪些人群？
降压药物在进入人体后，经过吸收、转运、代谢、效应及清除等多个环节，这些环节中的基因变异，直接影响降压药的降压效果；检测这些药物相关的基因，进行分型，根据各基因型对药物的敏感性给药是近年来兴起的精准医学的一部分。
通过高血压相关药物基因多态性检测判断患者的代谢能力或者与药物靶点受体结合的能力，进而了解患者对哪一类降压药物更加敏感，判断哪一类降压药物的降压效果更好，从而能预见性精准选择降压药，给予病人有效精准的降压治疗方案。
降压药物基因检测适用人群：
1、初次使用降压药物的高血压患者。可以提前预判对哪一类降压药物更敏感或有效，起到预见性选择治疗方案的作用。
2、对已使用降压药物进行降压治疗，但是降压效果不达标的患者。可以通过进行药物多态性检测，一是可以对疗效不佳进行原因剖析；二是可以选择更好的药物治疗方案。
哪些药物基因多态性影响降压药物的降压效果？
根据患者特有药物基因组学的遗传学背景，同时整合患者的基本信息和疾病进程，来选择降压药物的种类和剂量，可为高血压个体化药物治疗方案提供科学可靠的依据。
不同基因型对降压药物的影响不同，根据基因型的影响提示选择给药，有助于针对特定患者选择合适的降压药物和给药剂量，实现高血压个体化用药，提高降压药物治疗的有效性和安全性。
目前常用的抗高血压药物主要有5类：钙离子拮抗剂（CCB）、β受体阻滞剂（β-blocker）、血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）、血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂（ARB）、利尿剂（Diuretic）等。
目前已确定的不同类型的降压药与对应的基因型及影响提示如图：
哪些药物基因多态性影响钙离子拮抗剂（CCB）的降压效果？
钙离子拮抗剂（CCB）广泛应用于高血压的临床治疗，尤其适用高血压并发稳定型心绞痛的老年患者。二氢吡啶类CCB为该类药的代表之一。
关于钙离子拮抗剂药物基因组学研究，主要集中在以下几个方面：
1)、钙离子拮抗剂在体内的代谢主要依靠CYP3A酶，其中CYP3A5和CYP3A4亚型共同参与了约一半的常用药品在人体内的代谢过程。
目前CYP3A5的一个重要的突变型为CYP3A5*3，它的等位基因突变在各族人群中发生率最高，存在明显的种族差异。
对名中国汉族健康志愿者进行CYP3A5*3基因型分析，结果显示纯合、杂合和野生基因型发生频率分别为57.3%、34.3%和8.4%。
对名高血压患者进行基因型检测及口服氨氯地平治疗，结果表明CYP3A5*3基因可以增加氨氯地平的降压疗效。
CYP3A4基因在汉族人群中的分布有较大差异，其AA、GA和GG型频率分别为4.1%、37.9%和58.0%。
对名高血压患者研究表明，CYP3A4基因多态性可以影响氨氯地平的降压疗效，CYP3A4不同基因型对氨氯地平降压幅度不同，可能与CYP3A4基因突变导致酶活性增强，从而增加了氨氯地平清除率有关。
2)、与其代谢有关的候选基因有编码L-型钙通道αl亚基（CACNA1）。有研究证明，CACNA1D和CACNA1C基因多态性显著提高二氢吡啶类CCB的抗高血压疗效。
哪些药物基因多态性影响β受体阻滞剂的降压效果？
β受体阻滞剂是治疗高血压的一线药物，对高血压并发冠心病，特别是急性冠脉综合征和心肌梗死后的患者十分有效，被认为是冠心病二级预防的“最佳药物”。
关于β受体阻滞剂的药物基因组学研究，主要集中在以下几个方面：
1)、美托洛尔主要通过CYP2D6酶代谢，其酶活性大小受其基因多态性的影响。CYP2D6*9、*10、*41使酶活性降低，而CYP2D6*3、*4、*5、*6、*7、*8、*12、*14、*15则导致酶活性完全丧失，导致血药浓度升高。携带以上基因突变的患者使用β-受体阻滞剂，会影响其疗效，并增加不良反应的发生，临床需根据个体的基因型进行剂量的调整。对名高血压患者进行基因导向个体化与常规应用美托洛尔治疗的对比分析，表明基因导向个体化疗效优于常规治疗，且不良反应低。
中国人群中CYP2D6常见的导致酶活性降低的等位基因包括CYP2D6*3、CYP2D6*4、CYP2D6*5和CYP2D6*10，等位基因频率分别为1％、1％、6％和53％。其中CYP2D6*10是其中最常见的突变基因，其发生频率接近50%，药物代谢率较高。
2)、肾上腺素受体β1亚型（ADRB1）是β受体阻滞剂的作用靶点，汉族人群ADRB1基因突变率达到70%以上。研究表明，该类药物的敏感性与ADRBG＞C基因多态性有关，对应三种基因型：GG、GC和CC。其中，C型等位基因携带者使用该类药物敏感性更高，降压效果更好。
哪些药物基因多态性影响血管紧张素转化酶抑制剂（ACEI）的降压效果？
血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）是近年来发展最为迅速的一类抗高血压药物，被世界卫生组织和我国“高血压治疗指南”列为一线抗高血压药，目前已上市的ACEI类产品至少有20余种。
关于血管紧张素转换酶抑制剂的药物基因组学研究研究表明，血管紧张素转换酶（ACE）存在I/D多态性。
血管紧张素转换酶（ACE）基因多态性可影响血浆血管紧张素转换酶（ACE）的水平，DD基因型个体血浆血管紧张素转换酶（ACE）的活性升高，依那普利治疗后血管紧张素转换酶（ACE）活性下降更明显；在初治的高血压患者中，DD型患者福辛普利的降压疗效增强；在高血压合并左心室肥大和舒张期充盈障碍的患者中，DD基因型患者服用依那普利和赖诺普利后心功能改善程度优于ID和II基因型患者；II基因型患者应用赖诺普利或卡托普利时肾功能下降更明显，应注意监测肾功能。
携带D突变基因的患者血压下降程度较大。
哪些药物基因多态性影响血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂（ARB）的降压效果？
血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂（ARB）是目前的一线高血压治疗药物之一。ARB代表药物有：氯沙坦、缬沙坦、厄贝沙坦、替米沙坦等。
关于血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂的药物基因组学研究，主要集中在以下几个方面：
1)沙坦类药物在体内需经肝脏CYP2C9酶代谢。CYP2C9基因多态性可造成个体间酶活性明显下降，毒性增加而疗效降低。
CYP2C9基因存在广泛的遗传变异，其中以CYP2C9*2、*3最为常见，中国人群中CYPC2C9*2的频率为0％，CYPC2C9*3的频率为3％。以氯沙坦为例，携带CYP2C9*3等位基因的个体服用氯沙坦后，氯沙坦的代谢率降低，其降压作用下降，需适当增加用药剂量以增强降压疗效。
2)血管紧张素Ⅱ1型受体AGTR1基因存在AC基因多态性与血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂（ARB）的降压效果有关，并且含C突变的患者冠状动脉硬化的程度较低。AGTR1AC的基因多态性研究最多，共有三种基因型：AA型、AC型、CC型。有证据表明，C型等位基因会导致血管紧张素受体增加，使用血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂（ARB）类降压药物更敏感。
哪些药物基因多态性影响利尿剂的降压效果？
自20世纪50年代作为抗高血压药物进入临床的利尿剂至今仍为临床常用，其降压原理为：使细胞外液容量减低，心排血量降低，并通过利钠作用使血压下降。利尿剂尤其对老年人、肥胖的高血压患者效果更加明显。
以氢氯噻嗪为主的噻嗪类利尿剂一直是抗高血压药物的首选之一，也是临床治疗高血压病最常用的一线药物。以下基因位点的基因型影响利尿药的降压效果：
百龄肾友豪大夫