戒烟、运动、饮食控制、血压控制和积极降低低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）是预防心脏病的关键干预措施；然而，尽管控制了传统的危险因素，许多患者仍会经历危及生命的心血管事件。20世纪90年代中期的流行病学数据表明，无论是用高敏C-反应蛋白（hs-CRP）还是白细胞介素（IL）-6测量，炎症在一级和二级预防中都与血管事件密切相关。此后，他汀类药物被证明是一类具有抗炎作用的强效降脂药。现代血管生物学目前认为，先天免疫系统和适应性免疫系统对动脉粥样硬化血栓形成的发生和发展以及斑块内脂质积累起重要作用。总之，这些发现表明，从IL-1到IL-6到CRP的信号通路至少是血管保护的一个主要靶点。
医脉通编译整理，未经授权请勿转载。
最近的CANTOS研究证明，通过抑制IL-1b减少炎症反应可以在没有降脂作用的情况下降低血管风险。CANTOS研究进一步证实，接受canakinumab治疗的患者，心血管和全因死亡率显著下降，IL-6或hs-CRP的降幅最大，并且canakinumab在慢性肾病和糖尿病等高危人群中同样有效。
本文分析了CANTOS研究对有“残余炎症风险”患者的临床意义，与canakinumab相关的潜在获益和风险，以及CANTOS研究对开发新型抗炎药物的影响。
残余风险：为何要测量动脉粥样硬化患者的LDL-C和hs-CRP?在一级预防中，评估炎症生物标志物hs-CRP为心血管风险的常规测量增加了预后信息，其效果与LDL或高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）相当（图1A）。
图1
目前的预防指南表明，当不确定是否启动他汀类药物治疗时，使用hs-CRP是最恰当的。这一建议主要基于年JUPITER研究，研究结果表明，与安慰剂相比，每日20g瑞舒伐他汀可使LDL-Cmg/dl、hs-CRP2mg/l患者的首次心肌梗死、卒中或心血管死亡率降低47%（HR0.53；95%CI0.40-0.69；P0.）。PROVEIT研究、A-Z研究、REVERSAL研究和IMPROVE研究数据表明，血脂降低和hs-CRP降低临床相关。
许多预防心脏病专家还在一级预防中筛查hs-CRP，将其作为一种表达风险的方式，鼓励改变与饮食、运动和戒烟相关的生活方式。与常见的误解相反，只要在急性感染期间没有检测到hsCR，那么随着时间的推移，hs-CRP水平也是稳定的。对8,名患者随访4年，hs-CRP水平随时间变化和跟踪的结果与LDL-C基本一致，优于血压（图1B和1C）。
正如多个队列中所证明的那样，hs-CRP预测复发性血管事件的准确性至少与首次事件一样高。对于急性冠状动脉缺血、稳定性动脉粥样硬化、血管成形术后即刻、冠状动脉搭桥手术后，以及LDL-C不再具有预测作用的肾衰患者，hs-CRP可提供临床相关的预后信息。尽管有这些证据，但在二级预防中筛查炎症仍然很少。这种保守的方法反映了这样一个事实，即至少直到最近，还没有数据证明在没有降脂的情况下减少hs-CRP可以降低心血管事件的复发率。
随着CANTOS研究的公布，这种情况发生了根本性的变化。这项多国试验证明，在不影响动脉粥样硬化脂质的情况下，减少人体炎症反应，可显著降低血管事件发生率，其程度与hs-CRP减少的程度成正比。因此，用“残余风险”一词来描述那些既往心肌梗死患者心血管事件的复发率高已不再合适。相反，为了提供最佳治疗，临床医生现在必须区分“残余胆固醇风险”的患者和“残余炎症风险”的患者。
在“残余胆固醇风险”的情况下（例如，尽管接受他汀类药物治疗，LDL-C仍mg/dl），试验证据表明，依折麦布和PCSK9抑制剂可以进一步降低血管事件发生率6%~15%；然而，PCSK9抑制剂降低LDL-C的效果因人而异。因此，临床医生考虑“残余胆固醇风险”的一种策略是给予PCSK9抑制剂短期治疗，然后仅对LDL-C大幅降低的患者长期治疗。
在“残余炎症风险”的情况下，例如，当他汀类药物治疗后LDL-C已经接近70mg/dl时，应将注意力转向炎症，而不是高脂血症。对于“残余炎症风险”患者，定义为尽管LDL-C得到了积极的降低，但hs-CRP水平仍2mg/l，复发事件发生率很高。在二级预防中，临床医生虽然评估了hs-CRP，但常常诊断不足，有“残余炎症风险”的高风险患者很常见；在PROVEIT研究和IMPROVE-IT研究中，尽管LDL-C水平70mg/dl，但三分之一的患者在他汀治疗后hs-CRP水平2mg/l（中心图A）。如下所述，一种临床策略是让可能适合的患者接受单剂量的canakinumab，以确定hs-CRP是否稳健减低，这种策略可能类似于LDL-C降低的方式，为长期炎症抑制提供一种临床方法。
中心图
最近的数据表明，即使在同时使用高强度他汀类药物和PCSK9抑制剂治疗的患者中，“残余炎症风险”仍然存在；FOURIER研究和SPIRE研究显示，虽然LDL-C水平降至20~30mg/dl，但hs-CRP仍是未来心血管风险的常见且强有力的预测指标（中心图A，图2）。
图2
CANTOS的研究对象是谁？CANTOS研究纳入了10,名心肌梗死后hs-CRP水平≥2mg/l的稳定性患者，这些患者已接受了他汀类药物、抗血小板药物和肾素-血管紧张素抑制剂的治疗。2/3的受试者曾接受冠状动脉血运重建术；心肌梗死事件中，54%为ST段抬高型心肌梗死，34%为非ST段抬高型心肌梗死，12%类型未知。患者平均年龄为61岁，26%为女性，24%为吸烟者，40%为糖尿病患者。所有这些特征在高危动脉粥样硬化人群中都很常见。
CANTOS研究与其他现代试验的区别在于对hs-CRP进行筛查，以确保所有受试者至少部分由于持续的促炎反应而存在风险。由于这一筛选过程，CANTOS研究中hs-CRP的中位数为4.2mg/l，高于正态分布的第85百分位数。相比之下，CANTOS研究中LDL-C的中位数仅为82mg/dl，低于PCSK9抑制剂的任何一项主要试验。因此，CANTOS研究的独特之处在于，它专门针对有“残余炎症风险”而非“残余胆固醇风险”的动脉粥样硬化患者。
CANTOS研究表明了什么？CANTOS研究中，患者随机接受50mg、mg或mg三种剂量的canakinumab或安慰剂治疗，每3个月皮下注射一次。如CANTOS初步研究所示，canakinumab是一种靶向IL-1b的人源化单克隆抗体，可降低IL-6和hs-CRP，但对LDL-C无影响。随访5年（中位数3.7年），终点为主要心血管事件、癌症、不良事件和死亡。
CANTOS研究中有一项未被充分重视但在临床上很重要的发现是，尽管采取了积极的治疗，安慰剂组的事件发生率仍然很高。这表明有“残余炎症风险”的患者是一个独特的群体，其临床需求基本上未得到满足。
结果显示，mgcanakinumab组的非致死性心肌梗死、非致死性卒中和心血管死亡（主要不良心血管事件[MACE]）主要终点事件减少15%，主要终点和需要紧急冠脉血运重建的不稳定性心绞痛（MACE+）减少17%。mg组观察到几乎相同的效应（图3）。相比之下，50mgcanakinumab与7%的风险降低无显著相关。这种剂量依赖性的迹象很有意义，因为它与hs-CRP和IL-6降低幅度密切相关，在较高剂量时分别降低35%和40%，在最低剂量时仅为25%。
图3
CANTOS研究中观察到的相对风险降低，与在PCSK9抑制剂主要试验中观察到的几乎相同，但LDL-C没有变化。在所有预先指定的亚组中，canakinumab对风险的影响是一致的；但必须记住的是，所有CANTOS研究的受试者在入组时都有较高水平的hs-CRP。
CANTOS研究最令人感兴趣的心血管获益是canakinumab减少了30%的冠脉血运重建（反映斑块进展和心绞痛发展的终点）（p0.）。在所有的canakinumab剂量中都观察到了这种获益。
最近的CANTOS研究分析证实，canakinumab能够减少糖尿病患者和3期肾脏病患者（基线估算肾小球滤过率为30~60ml/min/1.73m2）的心血管事件。后者的数据在中度慢性肾脏病中非常重要。因此，希望IL-1或IL-6抑制剂用于4期肾衰竭（基线估算肾小球滤过率为15~30ml/min/1.73m2）患者心血管保护的试验能够尽快开始。
为什么治疗时测量hs-CRP很重要?临床医生在治疗时通常测量血压和LDL-C水平，将其作为监测高血压和高脂血症治疗的方法。这种做法具有坚实的生物学基础，因为治疗效果在每个病例中都与血压和血脂下降的幅度相对应。
CANTOS研究预先指定的分析表明，抑制炎症的获益与hs-CRP降低的幅度直接相关，至少在canakinumab中如此。在首次给药后hs-CRP水平2mg/l的患者中，主要心血管事件的长期发生率降低了26%，心血管死亡率和全因死亡率降低了31%（p0.）。相比之下，在首次给药后hs-CRP水平未降至2mg/l的患者中，终点事件风险降低较小且不显著（图4）。所有敏感性评估表明，canakinumab对hs-CRP的生理影响明显超过了残余的混杂因素。临床策略是，对适合的患者中使用单剂量canakinumab，然后对hs-CRP降低50%或治疗后hs-CRP水平2mg/l的患者进行长期治疗，这可能提供一种简便的临床方法来预测长期获益。
图4
治疗时IL-6水平也是CANTOS研究中用于预测canakinumab疗效的有效方法。这些数据表明，直接降低IL-6的新药，可能让动脉粥样硬化高危患者进一步获益。治疗时hs-CRP和治疗时IL-6高度一致的数据支持了与LDL-C类似的炎症“越低越好”假说。IL-6水平与hs-CRP一样，可预测未来的心血管事件以及在一级预防和二级预防中的疗效。但是，临床上还不能测量IL-6。因此，临床医生目前仅限于使用hs-CRP进行基线筛查（以确定是否存在“残余炎症风险”）和治疗评估（以预测治疗效果）。
Canakinumab对感染、癌症和其他不良事件的影响是什么？
与安慰剂相比，在CANTOS研究中canakinumab组无显著的肝脏或肾脏不良反应。血小板计数有轻度的剂量依赖性减少，但出血无明显增加。注射部位反应很少。与IL-1在多种风湿性疾病中的作用一致，canakinumab可降低关节炎、骨关节炎和痛风的发生率。Canakinumab与轻度白细胞减少有关。Canakinumab最重要的不良反应是致命性感染，虽然较少但在统计学上显著增加，每1,例患者中约发生1例。这些事件大多是由常见的革兰氏阳性菌引起，在老年糖尿病患者中更为普遍。因此，考虑使用抗炎疗法时，需要确保早期出现感染症状或体征的患者得到早期白癜风诚信医院郝万利