文献导读
发病4.5h内出现大血管闭塞的缺血性卒中患者可以接受溶栓(即Alteplase)和/或血管内治疗。如果超过4.5h溶栓治疗时间窗，仍然可以根据影像学发现进行血管内治疗。另一方面，影像学检查无脑动脉闭塞的缺血性卒中患者只能在4.5h内接受静脉溶栓治疗，错过这一时间窗，则没有急性治疗方案来减少卒中的损害。目前的指南推荐阿司匹林或其他抗血小板药物，它们主要用于中风二级预防，而不是缺血性卒中急性期治疗。急性缺血性卒中患者在脑血管成像上无动脉闭塞有如下几种可能：首先，最初闭塞的动脉在影像学检查前自动再通；第二，心脏或其他来源的栓子消散；第三，腔隙性脑梗死伴小血管闭塞。
替罗非班是一种半衰期短、选择性高、速效的多肽GPIIb/IIIa受体拮抗剂，它可逆地阻断纤维蛋白结合受体并抑制血小板聚集，用于治疗急性冠脉综合征。除了抗血小板作用外，替罗非班还能刺激内皮细胞的迁移和增殖，促进内皮修复。替罗非班已经在多项急性卒中的研究中得以应用，结果是安全的，单独使用或与另一种药物联合使用时有潜在的疗效。
在这项研究中，作者的主要目的是调查在出现症状4.5h后就诊于急诊室，且在脑部影像学扫描中没有动脉闭塞的卒中人群中静脉注射替罗非班治疗的安全性。次要目的是通过与年龄、性别、入院NIHSS评分相匹配，并在症状出现24h内仅接受口服抗血小板治疗的历史队列进行比较，来检验替罗非班初步疗效。
本期点评专家：方琪教授
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摘要
背景与目的
对于就诊于急诊4.5小时的急性缺血性卒中(AIS)患者，在神经血管成像研究中没有明显的动脉闭塞，目前还没有有效的治疗方法。在这项研究中，作者旨在探讨静脉抗血小板药物替罗非班对无明显动脉闭塞且在阿替普酶治疗时间窗外的AIS患者是否安全和潜在疗效。本研究的目的是收集初步研究的数据以规划未来的II期临床研究。方法
25例患者接受静脉替罗非班治疗。通过症状性脑出血(sICH)、系统性出血和死亡的发生率评估安全性。疗效结果通过第7天（或出院）的美国国立卫生研究院卒中量表(NIHSS)评分和第90天的改良Rankin量表(mRS)进行评估。历史对照组为年龄-性别-入院NIHSS相匹配的队列，接受阿司匹林和/或氯吡格雷治疗。对两组患者的结局进行比较。
结果
两组均并发脑出血、系统性出血和死亡病例。在发病第7天或出院时，两组的神经功能均显著改善。然而，与对照组比较，替罗非班组的NIHSS评分较低（2vs3，p=0.）。在第90天随访时，与对照组相比，替罗非班组具有良好结局(mRS0-1)的患者比率更高（84%vs52%；校正后的优势比：10.57；95%CI：1.54-72.33；p=0.）。
结论
静脉替罗非班治疗可能对神经血管影像无动脉闭塞且溶栓治疗时间窗之外的缺血性卒中患者是安全且有效的。有必要设计相应的临床II期研究进一步验证。
引用本文：
LinL,LiW,LiuCC,etal.Safetyandpreliminaryefficacyofintravenoustirofibaninacuteischemicstrokepatientwithoutarterialocclusiononneurovascularimagingstudies.JNeurolSci.;:-.doi:10.1/j.jns..10.
专家点评
在这项概念验证研究中，作者证实了在错过溶栓时间窗且无动脉闭塞的急性缺血性卒中患者中24h连续静脉内给予替罗非班的安全性（从每分钟0.4μg/kg体重的推注开始，持续30分钟，然后连续输注0.1μg/kg体重每分钟）。与对照组比较，早期静脉注射替罗非班可以减少早期（第7天或出院）的神经功能损害，并改善90天的长期功能结局。替罗非班与血小板GPIIb/IIIa受体特异性和可逆结合，血浆半衰期较短（约1.6h），延长的出血时间可在停药后4h内恢复正常。替罗非班与其他GPIIb/IIIa受体拮抗剂（例如阿昔单抗）不同，后者半衰期长（8h），不可逆地结合GPIIb/IIIa受体。事实上，由于阿昔单抗组出血并发症发生率较高，阿昔单抗卒中紧急治疗试验(AbESTT)提前终止。在之前的研究中，阿替普酶溶栓后后立即静脉注射替罗非班似乎对某些特定的患者是安全且有效的。在症状逐渐进展的急性缺血性卒中患者中，与静脉注射肝素治疗的对照组相比，连续静脉注射替罗非班至少24h不会导致脑出血发生率显著增加。SETIS研究在卒中症状出现后6h内比较了替罗非班和阿司匹林的疗效差异。但这两项研究均未排除大血管闭塞患者接受溶栓或血管内治疗且未证明替罗非班的疗效。SaTIS是另一项RCT研究，试图探索在AIS患者出现症状后3-22h内单独使用替罗非班是否安全有效。SaTIS研究中替罗非班组的sICH发生率为1%，而在此研究中，症状性和无症状颅内出血的发生率为0%。此外，没有发现明显的血小板减少或系统性出血并发症。在疗效方面，SaTIS认为替罗非班治疗组并不优于对照组，可能的解释：首先，未排除大动脉闭塞的患者，对于大动脉闭塞的脑卒中患者，溶栓治疗的再通率仅为6%～30%，静脉注射阿替普酶后应立即进行血管内治疗。在另一项开放初步研究中，也显示在小血管闭塞患者中，替罗非班输注期间卒中进展显著逆转，但在大血管闭塞患者中则不然。其次，SaTIS研究中从发病到治疗的时间相对较长，从症状出现到出现的中位时间间隔为9h（范围：3-22h），从出现到治疗的时间可能更长。本研究中，从症状出现到治疗的中位时间为7h，（只有3名患者12h）。因此替罗非班治疗更早开始，患者更可能获益。需要指出的是该研究的局限性。首先，研究样本量相对较小，安全性需要在未来的研究中进一步监测；其次，对初步疗效应慎重解读，这不是一项随机研究，对照组是一个局部匹配的队列，不能完全排除某些选择偏见。例如，替罗非班组中更多的患者被归类为小动脉闭塞型，而对照组中更多的患者被归类为大动脉硬化型，研究者没有按照TOAST标准匹配这两组患者；第三，结果评估不是双盲的，两组都可能存在一定的评估偏倚。近两年发表了更多的替罗非班的安全性和有效性卒中相关研究：1)单独使用[1]；2)联合其他抗栓药物[2-4]；3)在血管内治疗期间使用[5-13]；4)荟萃分析和系统综述[14-20]。提供了更多的替罗非班治疗急性缺血性卒中的临床证据。综上所述，在超过溶栓时间窗、无动脉闭塞的急性缺血性脑卒中患者中，使用替罗非班是安全且潜在有效的。结果为设计随机双盲、安慰剂对照、临床II期试验提供了关键数据，进一步探究替罗非班的安全性和疗效。参考文献
1.TaoC,ZhuY,ZhangC,SongJ,LiuT,YuanX,etal.Associationbetweentirofibanmonotherapyandefficacyandsafetyinacuteischemicstroke.BMCNeurol,21:.
2.WangH,LiX,LiuC,HuangS,LiangC,ZhangM.EffectsofOralAntiplateletAgentsandTirofibanonFunctionalOut