KimS.Thomas,PhD,aAnthonyD.Ormerod,MD,bFionaE.Craig,MBBS,cNicolaGreenlaw,MSc,d
JohnNorrie,MSc,eEleanorMitchell,BA,fJamesM.Mason,DPhil,gGrahamA.Johnston,FRCP,g
ShyamalWahie,MBBS,handHywelC.Williams,DSc,ionbehalfoftheUKDermatologyClinicalTrialsNetwork’sSTOPGAPTeam
Nottingham,Coventry,Leicester,andNorthumberland,UnitedKingdom;and
AberdeenandGlasgow,Scotland
背景：坏疽性脓皮病（PG）是一种少见的皮肤病，治疗手段非常有限。
目的：我们试图评估PG患者局部治疗的有效性。
方法：这是一个前瞻性的队列研究，医院年6月至年6月招募的适合局部治疗的临床上被确诊PG的患者。这些患者在明确诊断后再接受局部治疗（主要是局部糖皮质激素（I-III级）和0.03%或0.1%的他克莫司软膏）。主要的观察指标是6周时皮损的愈合速度。其他的观察指标包括以下几个方面：治疗6个月后患者愈合的比例；愈合的时间；总体评估；炎症；疼痛；生活质量；治疗失败率及复发率。
结果：66例患者（年龄为22-85岁之间）被招募入组。0.05%丙酸氯倍他索乳膏（擦剂）是最常用的局部治疗。总体来说，66例患者中有28个患者（43.8%）的溃疡在6个月时已愈合。愈合的平均时间是天（95%可信区间，96-∞天）。最初溃疡的大小是预测愈合的时间重要的因素。（危险率，0.94（95%的可信区间，0.88-1.00）；P=0.）。4个患者（15%）有复发。
局限性：我们的研究未进行随机化的比较。
结论：局部治疗可能是一种PG有效的一线治疗选择，它避免了系统治疗的副作用。但目前仍不清楚更严重的PG患者是否会对单一的局部治疗有有效的反应。(JAmAcadDermatol;75:-9.)
关键词：队列；糖皮质激素；坏疽性脓皮病；副作用；他克莫司；局部治疗。
JAAD内容提要坏疽性脓皮病是一种疼痛的溃疡性的皮肤病。目前的治疗手段有限。
在一项大型的局部治疗的前瞻性研究中，44%的患者在6月内愈合了。溃疡大小跟愈合的预后有关。15%的坏疽性脓皮病的患者有复发。
0.05%丙酸氯倍他索乳膏是坏疽性脓皮病的一种潜在的有效的一线治疗方案，尤其适用于皮损较小的患者。
坏疽性脓皮病（PG）是一种不常见的疼痛性溃疡性炎症性皮肤病，有较高的患病率1,2，并有高于正常3倍的死亡风险3。
PG患者最常见的治疗方式是系统治疗。（如：氢化泼尼松、环孢素、静脉用免疫球蛋白或生物制剂）。而且，局部治疗（如：糖皮质激素和钙调磷酸酶抑制剂）也被推荐应用于局部的皮损4,5，这对某些患者可能是一种有效的一线治疗方法。
我们开展了一项多中心的前瞻性的队列研究来调查局部治疗作为PG一线治疗的有效性。这个队列研究与PG系统治疗的随机对照试验一起（如PG患者治疗的研究[STOPGAP]），在系统治疗的实验中，口服药强的松龙的治疗效果与环孢素进行了对比6。我们的目的是前瞻性的提供接受局部治疗的PG患者的治疗反应的评估数据。
本实验获得了伦理和监管的批准。受试者都已获书面知情同意。独立审判指导委员会和独立数据监测委员会提供的监督作为STOPGAP小组的一部分。
JAAD方法
研究目的
这是一个前瞻性队列研究，对临床诊断为PG的患者进行局部治疗。对于病情更严重的PG患者（如：需要系统治疗）如果系统治疗是其禁忌症或其更倾向于局部治疗，则会招募到平行的RCT组6，这些患者也是适合局部治疗的入选条件的，受试者参与该项试验的时间会不超过6个月或直到目的PG溃疡愈合。医院按实际条件开具药物处方。
研究问题
该研究试图解答下面这四个问题：
1、局部治疗后的典型治疗反应是什么？
2、研究受试者需要升级到系统治疗的比例有多少？
3、PG对患者生活质量有何影响？
4、哪些因素可以预测治疗反应？
受试者
我们在28医院进行该研究受试者的招募，受试者是由皮肤科、风湿科、胃肠病及全科医学诊所诊断的。
受试者年龄均大于18岁，均临床确诊PG，并由我们的皮肤病专家进一步确诊---对临床疑似PG的患者，行皮肤活检来排除其他疾病，同时溃疡大小可测量，并且溃疡数量≥1个，。决定是否应用局部治疗是基于皮肤科专家对该患者不清的判断，并与患者进行交谈讨论。
有脓疱或者肉芽肿性的皮损的患者会被我们的研究排除，因为他们对治疗的反应会有较大的差异，因为对单个溃疡的大小是不好进行测量的。如前1个月内有接受口服激素、环孢素或静脉用免疫球蛋白的来治疗PG的患者也会被我们的研究排除，或者参加另一个临床试验。为了避免潜在的并发症，继续系统治疗（如类风湿性关节炎）是被允许的。
干预
为治疗PG，患者接受局部干预。皮肤科医生可以根据当地实践自由地选择所倾向的治疗和剂量。在英国，对溃疡的炎性边缘应用局部干预是常用方法。对所有受试者避免使用针对PG的系统治疗，但如果合并其他的一些疾病的情况下可以考虑继续使用。
评估和结果：
研究于第2周、第6周、和第6个月或愈合时进行随访。其它未安排的咨询按复诊时间安排进行。
某一目的皮损被用于结果评估。皮损大小的评估：由经治皮肤科医生根据最大纵向长度和最大横向长度，通过椭圆公式（长度*宽度*0.）算出皮损大致的皮损面积。
结果包括以下几个方面：1）6周时皮损的愈合速度（主要结果和RCT主要结果一致）；2）6个月时皮损的愈合患者的比例；3）愈合时间；4）于6周和最后一次随访时进行总体评估7；5）于6周和最后一次随访时进行炎症评估；7）生活质量评估（如：按欧洲生活质量的5个维度3个水平8[EQ-5D-3L]和皮肤病生活质量指数9[DLQI]）。
愈合是指不再需要任何外用药物。首先由患者自己报告，然后接诊医生要尽快安排复诊确认。防止不能获取正确的停用外用药物的时间，愈合最终时间是由招募患者的皮肤科医生确认，同时搜集疼痛分数和药物敷料的使用日记。
为控制偏倚采取的措施
这是一个开放性试验，没有对照组。为了减轻偏倚，我们保证患者是能连续参加该研究并能被随访到。使用标准方法评估结果，并在适当时比较临床医师和患者的意见。尽一切努力保持所有受试者的后续随访。
样本大小
这是一个较实用的队列研究。没有进行正式的样本量计算，因为这是一个描述性研究，没有正式的治疗比较。
数据分析
使用≥1种外用药物，并且在基线和6周随诊均有完整数据的患者纳入最后的分析试者。预先设定的亚组如下：1）接受0.05％丙酸氯倍他索治疗的受试者2）接受局部钙调神经磷酸酶抑制剂（如他克莫司或吡美莫司）治疗的受试者。
数据以描述性的方式呈现，STOPGAPRCT的受试者和局部治疗队列的相关的数据都包括在内，但没有进行正式比较。
如果受试者接受1种以上的局部用药，他们被纳入所有相关的研究亚组。由于治疗反应差而退出的患者或在研究期间开始系统用药的患者被归为局部用药的治疗失败。
对基线时的病变大小，基础自身免疫疾病的存在，年龄，体重，性别和招募中心收集的患者数量多少进行回归分析，以确定与治疗反应相关的可能因素。线性回归模型用于连续变量，逻辑回归用于两分类变量和Cox比例风险模型用于时间到事件结果的分析。
JAAD结果受试者和治疗选择
本队列研究的招募时间：年7月至年6月之间。总共有67名受试者参加了研究，但1名因接受口服泼尼松龙治疗PG，分析时被排除（图1）。
49（74.2％）名受试者接受0.05％丙酸氯倍他索（特美肤;葛兰素史克制药，英国伦敦）;10（15.2％）名接受0.03％或0.1％他克莫司（普特彼;安斯泰来制药公司，Northbroook，IL）;8名接受其它的局部干预，包括其它外用糖皮质激素（n=6），氟氢缩松浸胶带（n=1;海伦胶带[Typharm，英国诺威奇]）和赖甲环素（n=1;甲烯二氨己酸四环素[高德美公司，英国沃特福德]）。一名受试者接受丙酸氯倍他索和他克莫司，因此包括在两个亚组中。丙酸氯倍他索组的5名受试者同时服用抗炎/免疫调节药物用于治疗其他病症，包括硫唑嘌呤（n=2），四环素（n=2）和肿瘤坏死因子抑制剂（n=1）。
选择系统或局部治疗（因此适用于队列研究或RCT）的原因如下：1）局部治疗失败（选择系统治疗的患者，n=47）;2）疾病特征（n=43）;和3）患者选择（n=6）。
表1总结了人口和基线特征的详细信息。大多数受试者通过皮肤病专家（n=47;71.2％）确定;少部分来自其他学科：包括胃肠病学（n=7;10.6％），风湿病学（n=1;1.5％），全科医学（n=2;3％）及其他（n=9;13.6％）。
本队列研究中的受试者的基线特征与平行RCT中的受试者的基线特征大致相似，但溃疡较小（4.7cm2VS9cm2），平均溃疡数量少（1.6个VS2.4个）和既往有PG病史的受试者少（18％VS31％;表I）。
对药物的顺从性
66名（18.2％）受试者中只有12名在研究结束时提供了遵守处方治疗的数据。然而，所达到的治疗反应水平将表明受试者按照他们的处方使用药物的水平。研究期间丙酸氯倍他索组的9名受试者使用系统用药治疗其他疾病（硫唑嘌呤[n=2],肿瘤坏死因子抑制剂[n=1],和四环素[n=2]).
治疗反应
表II总结了临床结果的详细信息。
平均愈合速度为-0.1cm2/天（标准差[SD]，0.3cm2）。这大约是接受全身治疗的RCT患者的一半，但是这2个研究的评估方法不同（例如，临床医生的物理测量与数字图像的平面测量），因此很难直接比较。在最终就诊时病变面积相对于基线的平均变化为-4.2cm2（SD，11.5cm2），在氯倍他索和他克莫司亚组中的变化类似（-4.0[SD，11.9cm2]和-3.9[6.0]）。
总体而言，在6个月的研究期间，28名（43.8％）受试者单用局部治疗就已痊愈。22名（33.3％）需要系统治疗，其中13例（59.1％）继续参加RCT（图1）。对于那些进入RCT的患者，8名（61.5％）在6个月时痊愈，3名（23.1％）在6周时痊愈。
溃疡愈合时间的中位数为天（95％置信区间[CI]，96天至N;图2;表II）。Cox比例风险模型表明初始病变的大小是决定愈合时间的重要预测因素（风险比[HR]，0.94[95％CI，0.88-1.00];p=0.）。潜在的自身免疫性疾病的作用是不可预测的（HR，0.90[95％CI，0.41-1.95];p=0.）。
图3和图4总结了临床医生和患者报告的整体疾病严重程度。患者自述的疼痛在治疗的前6周逐渐减少，并且疾病相关的（DLQI）和一般健康状况问卷（EQ-5D-3L）表示生活质量得分改善（表II）。除了DLQI和EQ-5D的基线评分（DLQI评估，-0.47[95％CI，-0.77至-0.17];p=0.;EQ-5视觉模拟量表估计，-0.40[95％CI，-0.65至-0.15];p=.），在最后一次随访时，这些结果中没有协变量可以预测生活质量得分。
复发
在28名溃疡已愈合的受试者中，27名具有可用的复发数据（愈合后的随访时间为5.5个月—37.2个月）。27例（14.8％）受试者中，有4例在初次发作后复发。
JAAD讨论
主要发现
本研究对接受局部治疗以治疗PG患者的前瞻性队列研究。结果表明，许多只有局部皮损的PG患者可以单独用局部治疗来有效地治疗。对于几乎一半的受试者，在6个月的研究期内实达到愈合，并且这些患者中的大多数在2个月内愈合。这与在STOPGAPRCT中治愈的比例相似，大致估计大约一半的溃疡在6个月时已经治愈。很难对RCT和本队列研究的愈合率进行比较，因为RCT的受试者伴有更严重的疾病，如溃疡数更多，基线时的溃疡更大，以及对生活质量的影响也更大。在接受局部治疗时未能愈合的受试者中，三分之一的受试者随后接受了系统治疗，这一结果提示单独用局部治疗不能满足所有PG患者的治疗需求。
治愈时间的最重要的预测因素是最初溃疡的大小。这与以前的发现一致10。
鉴于与患有炎症性肠病和明显健康的个体的患者相比，PG患者的死亡率风险增加3，为了更好的管理PG，评价局部治疗对PG的作用显得重要。在其他疾病中也有类似的研究结果，例如大疱性类天疱疮患者的死亡率和患病率增加，这可能与系统治疗有关，例如泼尼松龙引起。Joly等进行的一项RCT研究11，发现局部应用强效局部类固醇的大疱性类天疱疮患者死亡率比接受全身类固醇的死亡率低。
PG对患者生活质量的潜在影响很大。在基线调查中，本队列和RCT研究中的EQ-5D-3L得分分别是0.59和0.48，这一得分与轻度至重度心力衰竭患者相当[EQ-5D-3L得分为0.78（SD，0.18）至0.51（SD，0.21）]12。这项研究的目标之一是与潜在的受试者保持联系，进而改善RCT的招募。本队列研究在这方面取得明显的成效，随访的名（11％）患者中有13名纳入了RCT。对于少见情况的试验，证据基础有限，那么往往需要保证进行这种平行研究的额外的复杂性和费用13。
优势和局限性
这项多中心研究比任何先前发表的PG患者的前瞻性队列研究大得多4,5,14。临床医生根据当地实际情况开具局部用药处方，但治疗分配不是随机的。因此，不可能对不同的局部治疗进行正式的比较，例如皮质类固醇与他克莫司。本文将各亚组患者的数据呈现出来，感兴趣的研究者可以国内白癜风知名专家白癜风医院哪家治疗比较好