作者：王汝朋1，杨水祥1,2
单位：1.首都医科大医院心内科；2.河北医院
摘要目的
探讨α-硫辛酸对合并2型糖尿病的急性冠状动脉综合征患者的心脏保护作用及可能的机制。
方法
选择年5月1日至年4月30日在首都医科大医院心内科住院的急性冠状动脉综合征伴2型糖尿病的患者例，按随机数字表法分为对照组和研究组。研究组在对照组的基础上给予硫辛酸静脉注射1周。比较两组患者不同时间点的氧化损伤指标超氧化物歧化酶（superoxidedismutase,SOD）、高敏C-反应蛋白（highsensitiveC-reactiveprotein,hs-CRP）及氧化型低密度脂蛋白（oxidizedlowdensitylipoprotein,OX-LDL）、空腹血糖浓度及胰岛素抵抗水平（homeostaticmodelassessmentforinsulinresistance,HOMA-IR）、心肌损伤程度（肌钙蛋白I）和心功能[左心室射血分数（leftventricularejectionfraction,LVEF）]情况。
结果
经过7d的α-硫辛酸干预，与对照组比较，研究组SOD浓度更高、hs-CRP浓度更低、HOMA-IR更低、LVEF更高，且两组比较差异均有统计学意义（P＜0.01）；但治疗后两组患者空腹血糖、OX-LDL和肌钙蛋白I浓度比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。
结论
α-硫辛酸可下调急性冠状动脉综合征合并2型糖尿病的患者急性期的氧化损伤，改善HOMA-IR，减轻心肌损伤，保护心功能。
急性冠状动脉综合征（acutecoronarysyndromes，ACS）是一组由急性心肌缺血引起的临床综合征，主要包括不稳定型心绞痛、非ST段抬高型心肌梗死及ST段抬高型心肌梗死。动脉粥样硬化不稳定斑块破裂或糜烂导致冠状动脉内血栓形成，是ACS发病的主要病理基础。糖尿病是心血管疾病的重要危险因素之一，高血糖和胰岛素抵抗（insulinresistance,IR）状态的存在加剧了动脉粥样硬化的形成，增加了糖尿病患者罹患心血管疾病的风险[1]。ACS合并糖尿病的患者较未合并糖尿病患者，12个月全因死亡发生率（HR=1.22~1.65）大幅度增加[2]。硫辛酸作为糖尿病患者临床常用的抗氧化剂，对糖尿病及其并发症如糖尿病周围神经病变、糖尿病微血管病变等均有较好的疗效[3]，但对ACS患者获益如何文献报道较少，而且具体的作用机制仍不十分明确。本研究选取合并糖尿病的ACS患者为研究对象，观察硫辛酸对这类患者心脏保护作用及其可能的机制。
1资料和方法
1.1一般资料
选择年5月1日至年4月30日在首都医科大医院心内科住院的急性冠状动脉综合征并发2型糖尿病的患者。纳入标准：（1）符合ACS的诊断标准，包括不稳定型心绞痛（UA）、非ST段抬高型心肌梗死和ST段抬高型心肌梗死，均行冠状动脉造影检查及经皮冠状动脉介入治疗；（2）符合年世界卫生组织（WHO）关于2型糖尿病诊断标准：空腹血糖≥7.0mmol/L，或餐后血糖≥11.1mmol/L。病程3年以内，饮食、服药规律，近1个月内使用稳定的降糖方案；（3）年龄≥60岁，性别不限。排除标准：（1）近期有炎症或严重的其他系统疾病的患者；（2）近期服用抗炎药、激素、抗氧化剂、阿片类药物的患者；（3）存在明显的糖尿病周围神经病变，近半年内曾应用硫辛酸的患者。共纳入符合标准例，按随机数字表法分为对照组和研究组，各例。两组患者均依据病情行经皮冠状动脉介入治疗及冠状动脉粥样硬化性心脏病（冠心病）二级预防药物治疗和降糖治疗，研究组在对照组基础上给予α-硫辛酸（烟台只楚药业有限公司，批号：，规格0.15g/瓶）静脉注射，mg/d），疗程1周（首次于入院后2h内给予）。患者均签署书面知情同意书，研究由我院伦理委员会批准。
1.2方法
1.2.1一般资料收集采用病史采集记录单形式记录患者的一般资料，包括：性别、年龄，吸烟史、饮酒史，既往原发性高血压（高血压）、高脂血症、脑血管病等病史，药物使用情况（如阿司匹林、氯吡格雷、他汀类药物、β-受体阻断药、利尿药、降糖药等），冠状动脉血管病变支数、植入支架数目，GRACE评分。
1.2.2氧化损伤水平指标检测在入院时（0d），治疗2d及7d时，抽取患者静脉血，进行以下指标检测：超氧化物歧化酶（superoxidedismutase,SOD）、高敏C-反应蛋白（highsensitiveC-reactiveprotein,hs-CRP）及氧化型低密度脂蛋白（oxidizedlowdensitylipoprotein,OX-LDL），均采用我院检验科BeckmanAU型全自动生化分析仪测定，严格按试剂盒说明书（公司）进行检测。
1.2.3心肌损伤及心功能评估（1）心肌损伤指标检测：于患者入院时（0d），治疗2d及7d时检测肌钙蛋白（cardiactroponin,IcTnI）浓度。（2）心脏收缩功能评估：于患者入院时及治疗7d时行超声心动图检查，比较不同时间点两组的左心室射血分数（leftventricularejectionfraction,LVEF）。
1.2.4胰岛素抵抗水平检测在入院时及治疗7d后进行以下两个指标检测：（1）空腹血糖（fastingplasmaglucose,FPG）浓度；（2）空腹胰岛素（fastinginsuli,Fin）浓度。均采用我院检验科BeckmanAU型全自动生化分析仪测定，严格按试剂盒说明书（公司）进行检测。采用常用的稳态模型评估法（homeostaticmodelassessment,HOMA）评估IR水平（HOMA-IR），其计算方法为HOMA-IR=FPG×Fin/22.5。
1.3统计学分析
采用SPSS17.0软件进行统计学分析。计量资料进行正态性检验，符合正态分布的资料以（均数±标准差）表示，行独立样本t检验。计数资料比较以[n（%）]表示，组间比较采用χ2检验。以P0.05为差异有统计学意义。
2结果
2.1两组患者一般临床资料比较
两组患者一般临床资料比较，差异无统计学意义（P＞0.05）；两组各项病史及药物使用情况比较，差异亦无统计学意义（P＞0.05），具有可比性，见表1和表2。
2.2两组患者氧化损伤指标比较
与对照组比较，研究组在干预7d后SOD、hs-CRP浓度更高，差异有统计学意义（P＜0.01）；干预后研究组OX-LDL浓度虽低于对照组，但差异无统计学意义（P＞0.05），详见表3。
2.3两组患者血糖浓度及胰岛素抵抗比较
经过干预，两组的血糖浓度及IR水平均有所降低，两组间比较，血糖浓度差异无统计学意义（P＞0.05）；但研究组HOMA-IR值更低，差异有统计学意义（P＜0.01），详见表4。
2.4两组患者心肌损伤程度比较
两组心肌损伤标志物cTnI浓度均先升高后降低，两组比较差异无统计学意义（P＞0.05）；干预7d后，两组LVEF也有明显改善，研究组较对照组改善更明显，差异有统计学意义（P＜0.01），详见表5。
讨论
国内大型流行病学研究显示，糖尿病患者冠状动脉疾病患病率更高，冠状动脉病变程度更为严重，病变支数更多，且多因素回归分析显示糖尿病是冠心病的最强独立危险因素（OR=2.）[4]。其中涉及的机制主要包括以下两点：首先，高血糖及多种代谢产物通过各种渠道促进氧化应激反应，加重血管内皮功能受损，加剧冠状动脉狭窄和组织血液供应不足，致动脉粥样硬化作用增强；其次，糖尿病和心血管疾病存在共同的病理生理过程[5]，如IR，IR是促进冠状动脉粥样硬化进程中血脂代谢紊乱的重要因素，而且会使无氧酵解增强，局部免疫炎性反应增强，使血栓更易形成。
诸多循证医学证据已经表明他汀类药物对ACS的二级预防作用，除了良好的调脂作用外，在抗氧化、抑制炎性反应、稳定动脉粥样斑块、改善血管内皮功能等多重效果，尤以抗炎作用为著[6-7]。本研究中采用治疗糖尿病周围神经病变常用药物α-硫辛酸，观察这种抗氧化剂对心脏的保护作用及可能的机制，发现α-硫辛酸可以升高合并糖尿病的ACS患者的SOD浓度并降低hs-CRP、低密度脂蛋白胆固醇浓度。Deng等[8]通过动物研究发现，α-硫辛酸可以减轻大鼠心肌缺血/再灌注引起的心肌细胞坏死、凋亡及炎性反应，从而改善心肌功能失调，与PI3K/Akt/Nrf2通路的激活有关，该通路是常见的胰岛素信号通路，在胰岛素调节糖代谢和促进细胞存活、抗凋亡中发挥着重要作用。最近的杨翠翠等[9]也对α-硫辛酸对ACS患者心肌损伤的保护作用进行了探讨，发现α-硫辛酸通过上调ACS患者的ALDH2活性，减少过氧化终产物丙二醛（MDA）的生产，减轻了心肌缺血及再灌注后的氧化损伤。本研究采用了SOD、hs-CRP等具有代表性的心肌氧化水平标志物进行观察，经过α-硫辛酸干预，患者的SOD浓度升高、hs-CRP浓度明显降低，氧化损伤减轻，从而起到保护心脏的作用，可以看到研究组的LEVF更高，与对照组比较差异有统计学意义（P＜0.01）；心肌损伤标志物cTnI浓度低于对照组，但差异无统计学意义（P＞0.05）。本研究也测定了OX-LDL的浓度，除了它也被认为是ACS患者中参与血管内皮损伤继而引起心脏损害的重要的炎性因子以外，它还能提示ACS患者的预后[10]。本研究中两组患者OX-LDL浓度均明显降低，差异无统计学意义（P=0.06），可能与本研究观察期仅7d有关，延长观察期可能会有更有价值的发现。
最新研究发现，在没有明显冠状动脉疾病的患者中，通过多普勒超声检查发现IR与患者的心肌和血管的亚临床改变密切相关，可以观察到存在IR的患者整体收缩期纵向（globalLongitudinalStrain,GLS）值降低、动脉硬化程度增加，为有效预防和治疗心血管疾病提供了角度[11]。IR致动脉粥样硬化形成主要还是通过增加机体氧自由基浓度、引起内皮功能障碍，以及增加低密度脂蛋白浓度和降低低密度脂蛋白浓度，引起脂质代谢紊乱，促进了动脉粥样硬化的形成。本研究中可以观察到α-硫辛酸可以降低氧化应激水平，并降低HOMA-IR指数，改善IR程度，从而进一步改善心肌功能与预后。有研究发现，IR及氧化应激反应与ACS患者病情密切相关，且与冠状动脉病变程度呈正相关，急性心肌梗死组患者的FPG、Fins、HOMA-IR、丙二醛及Gensini积分较不稳定型心绞痛及冠状动脉造影正常组更高[12]。因此，降低氧化应激水平、改善IR是改善ACS患者心肌功能和预后的重要途径，α-硫辛酸的应用双管齐下，明显改善ACS患者的预后。
作为改善糖尿病患者周围神经病变的治疗药物，α-硫辛酸在改善微循环方面的功能已得到临床认可。而微循环与心肌代谢密切相关，α-硫辛酸是否通过改善冠状动脉微循环来改善心肌功能，本研究尚未设立检测微循环的指标来证实。目前临床上最常采用的是有创的，即在行冠状动脉造影时应用压力导丝测定微循环阻力指数（indexofmicrocirculatoryresistance，IMR）来评估冠状动脉的微循环状态[13]。但因这一方法为有创性检查，且花费较高，故病例收集有一定的难度。在今后的研究中，我们将着手在冠状动脉微循环方面的研究，进一步完善α-硫辛酸对心脏保护作用的机制。
参考文献（略）