胰岛素抵抗与动脉粥样硬化：来自胰岛素增敏剂的启示
InsulinResistanceandAtherosclerosis:ImplicationsforInsulin-SensitizingAgents
翻译
哈尔滨医院王丽宏教授
审校
陆军医院郑宏庭教授
翻译专家简介王丽宏教授
主任医师，教授，医学博士，药学博士后
博士研究生导师，博士后导师
?哈尔滨医院医院副院长；?中俄研究中心慢性疾病研究所副所长；?《EndocrineReviews》中文版编委；?首届龙江名医，中华医学会糖尿病学分会委员，中俄医科大学联盟黑龙江省内分泌代谢病学术委员会主任委员，医院学会内分泌代谢病学专业委员会副主任委员，美国内分泌学会委员，中华医学会糖尿病学分会流行病与预防学组委员，中华医学会内分泌学分会中西医结合学组委员，中华医学会糖尿病学分会微血管并发症学组委员，中国微循环学会糖尿病与微循环专业委员会委员，黑龙江省医学会内分泌分会副主任委员；?主持国家自然科学基金2项，并主持教育部、科技部等课题多项；以通讯作者或第一作者发表文章56篇；获黑龙江省科学技术进步奖二等奖（第一完成人），黑龙江省卫生厅科学技术进步奖一等奖（第一完成人）。审校专家简介郑宏庭教授
主任医师，教授，博士生导师
国家杰青获得者
?陆军医院（医院）内分泌科主任；
?重庆市高校重点实验室主任，国家杰青。重庆市高校创新群体负责人，重庆英才·创新领军人才，重庆市学术技术带头人，重庆市人大代表，全军与重庆市优博导师，军队院校育才银奖、科技英才、优秀专业技术人才岗位津贴获得者；
?中华医学会内分泌学分会全国委员，中国医师协会内分泌代谢科医师分会全国委员，《EndocrineReviews》中文版、《JCEM》、《中华内分泌代谢杂志》、《生理学报》编委。主持国家杰出青年科学基金等各类科研课题20余项，累计科研经费余万元；
?获年CODHyYoungScientistAward、年中国糖尿病十大研究奖、年中国糖尿病十大研究奖、年中华医学科技奖二等奖、年全军医疗成果三等奖等奖项。以通讯/第一作者在ScienceTranslMed、Cell子刊TrendsEndocrinMet、EMBOMolMed、Hepatology、Diabetes（3篇）、JCEM、EbioMedicine等期刊发表论文多篇，其中3篇入选F。
原文作者AntoninoDiPino1*andRalphA.DeFronzo1*
原文作者单位1DiabetesDivision,UniversityofTexasHealthScienceCenterandTexasDiabetesInstitute,SanAntonio,Texas
(*A.D.P.andR.A.D.contributedequallytothisreview.)
摘要：2型糖尿病（Type2DiabetesMellitus，T2DM）患者罹患大血管并发症的风险很高，而大血管并发症是T2DM患者死亡的主要原因。目前已经能够有效治疗T2DM患者传统的心血管（Cardiovascular，CV）危险因素（血脂异常、高血压、高凝状态），但仍然存在许多无法解释的CV风险。已经证明胰岛素抵抗与一系列心脏代谢危险因素有关，由这些危险因素所构成的综合征被称为胰岛素抵抗（代谢）综合征（InsulinResistanceSyndrome，IRS）。本文回顾的大量证据表明，在T2DM患者中无法解释的CV风险与胰岛素抵抗及IRS有关。胰岛素增敏剂吡格列酮的CV结局研究证实，该药能够减少高危T2DM患者的CV事件。本文就胰岛素抵抗和IRS在动脉粥样硬化性CV疾病中的作用以及胰岛素增敏剂和其他降糖药对CV结局的影响进行综述。
基本要点?胰岛素抵抗是T2DM的典型特征。?胰岛素抵抗与一系列导致T2DM患者CVD风险增加的心脏代谢危险因素相关。?在分子病因学上，胰岛素抵抗可通过抑制一氧化氮生成内皮功能障碍和激活MAPK通路直接导致ASCVD的发展。?T2DM的胰岛素抵抗与不属于经典且无法解释的CV危险因素有关。?噻唑烷二酮类药物是唯一能够真正增加胰岛素敏感性的降糖药，其中已经证实吡格列酮可以减少高危T2DM患者的CV事件并延缓动脉粥样硬化进展。?已经证实胰高血糖素样肽受体激动剂和SGLT2抑制剂能够减少高危T2DM患者的CV事件，但其CV获益机制似乎与胰岛素抵抗的改善无关，而是通过其他机制介导。全文
Article
多项研究表明，胰岛素抵抗是动脉粥样硬化性心血管（Cardiovascular，CV）疾病（AtheroscleroticCardiovascularDisease，ASCVD）的一个强预测因子[1-11]，Gast等人[12]在近期发表的Meta分析中也进行了相应总结。Bressler等人[3]用正糖钳夹技术首次证实，在糖耐量正常（NormalGlucose-tolerant，NGT）的情况下，与没有冠状动脉病变的个体相比，冠状动脉且有弥漫性病变的患者存在明显的胰岛素抵抗。而大型多种族队列研究——胰岛素抵抗动脉粥样硬化研究[5]校正了包括糖耐量、空腹胰岛素、低密度脂蛋白（Low-densityLipoprotein，LDL）和高密度脂蛋白（High-densityLipoprotein，HDL）胆固醇、吸烟、高血压和BMI在内的多种混杂因素，是首个证明胰岛素抵抗与CVD之间关系的流行病学研究。与此类似，Botnia研究[6]对非糖尿病人群进行了6.9年随访，发现胰岛素抵抗是CVD风险增加的独立预测因子。VeronaDiabetes研究[7]、Bruneck研究[8]、Malm?研究[9]和社区动脉粥样硬化风险（AtherosclerosisRiskinCommunities，ARIC）研究[10]也都得到了类似的结果。值得注意的是，ARIC研究还发现胰岛素抵抗和房颤发病率增加有关。SanAntonioHeart研究采用胰岛素抵抗稳态模型（HomeostaticModelAssessmentofInsulinResistance，HOMA-IR）对胰岛素抵抗进行量化评估，发现在没有T2DM的墨西哥裔美国人和非西班牙裔白人中，胰岛素抵抗与CV事件风险的增加存在显著且独立的相关性[11]。该研究还发现卒中和冠心病与HOMA-IR之间也有相似的关联。一些Meta分析也在非糖尿病和T2DM人群中证实了胰岛素抵抗与不良CV事件密切相关[12-14]。Gast等人[12]的Meta分析结果显示，非糖尿病人群中HOMA-IR每增加一个标准差（StandardDeviation，SD），冠心病风险增加46%。
胰岛素抵抗与ASCVD之间的病因学联系
胰岛素抵抗与ASCVD密切相关的机制包括3方面：（i）胰岛素抵抗的分子病因学方面[15-24]；（ii）胰岛素抵抗引起的代偿性高胰岛素血症[22,25-31]；（iii）胰岛素抵抗与一系列心脏代谢异常相关，即“代谢综合征”[27]，其中的每一项组分都是ASCVD的独立危险因素[25-27,32,33]。由于胰岛素抵抗是代谢综合征的发病基础，因此下文中均使用“胰岛素抵抗综合征（InsulinResistanceSyndrome，IRS）”来表述。
胰岛素抵抗的分子病因学
胰岛素要发挥作用，必须先与细胞膜表面的胰岛素受体结合[34-36]，引起IRS-1/IRS-2酪氨酸磷酸化，激活磷脂酰肌醇3激酶（Phosphatidylinositol3-kinase，PI3K）[37]，进而增强葡萄糖转运[38]。此外，胰岛素信号在激活一氧化氮（NitricOxide，NO）方面也发挥重要作用，NO是一种强效的抗动脉粥样硬化和血管扩张剂[25,26]。因此当胰岛素信号受损时，不仅影响葡萄糖代谢，还会促进高血压和动脉粥样硬化的发生。
胰岛素抵抗状态下（如肥胖、糖耐量受损和早期T2DM），β细胞能够感知胰岛素抵抗的严重程度，并通过增加胰岛素分泌来代偿胰岛素作用的缺陷[25,26,39,40]。而胰岛素，尤其高浓度时，还是一种强效的生长因子[26,28,32,41-43]，能够通过MAPK通路发挥促生长作用[18,19,22,28]，该通路可催化转录因子磷酸化，从而引起：（i）刺激血管平滑肌细胞生长、增殖和分化[34]；（ii）激活包括IκB/核因子κB（NuclearFactorκB，NF-κB）和c-Jun氨基末端激酶在内的炎症通路[23,44]；（iii）导致胰岛素抵抗[45,46]。在IRS患者、非糖尿病的肥胖患者、糖尿病前期以及T2DM自然病程早期阶段的患者体内，虽然IRS-1/PI3K/Akt通路呈现严重抵抗，但Sch激活的MAPK通路却对胰岛素保持着正常的敏感性，并且还会受到高胰岛素水平的过度刺激[24,47,48]。值得注意的是，T2DM和肥胖患者的骨骼肌中也存在同样的胰岛素信号缺陷[19,23,44,49]，这已经在动脉血管平滑肌细胞中得到证实[20-23,28]，因此，内皮功能障碍（反映NO缺乏）作为胰岛素抵抗状态（包括糖尿病、糖尿病前期和肥胖）的典型特征之一[50-52]，是在细胞水平上联系胰岛素抵抗和ASCVD的核心机制。而且，胰岛素抵抗还能刺激内皮素-1的产生，进一步促进血管收缩和动脉粥样硬化的形成[53]。
总之，胰岛素抵抗时，胰岛素信号分子缺陷不仅导致葡萄糖代谢受损，还与冠状动脉粥样硬化的发生密切相关。而β细胞代偿性增加胰岛素分泌导致的高胰岛素血症又进一步促进了动脉粥样硬化的进程。
高胰岛素血症与动脉粥样硬化
体内和体外研究均证明，胰岛素，尤其高浓度时，可以通过多种机制促进动脉粥样硬化。具体包括：（i）通过激活SREBP-1C及抑制乙酰辅酶A羧化酶[58,59]促进脂质从头合成，从而引起VLDL合成/分泌增加[54-57]；（ii）刺激血管平滑肌细胞生长和增殖[19-22,29,30,60,61]；（iii）激活炎症相关基因[42,61-64]；（iv）增加胶原蛋白合成[41,42,65]；（v）促进LDL-C进入动脉平滑肌细胞[66,67]。与关于胰岛素作用的体外研究结果相一致，多项针对鸡[68]、兔[69]和狗[70]的体内研究证明，长期给予胰岛素可以加快动脉粥样硬化进程。而且有研究发现，胰岛素输注7~10天，在血糖正常的情况下就会发生高血压[71]。而在人体中，即使是短期的生理性高胰岛素血症也会导致明显的钠潴留[72]，另外，胰岛素治疗可一致性地引起体重增加[73,74]，并经常伴发糖尿病性血脂异常和高血压[75]。肥胖作为一种胰岛素抵抗状态[25,26]，是目前糖尿病流行的主要原因，也是CVD的主要危险因素[76,77]。动脉管壁的脂肪沉积可引起炎症[64,78,79]，并直接导致动脉粥样硬化的发生[80-83]和内皮功能障碍[84]，从而进一步加速动脉粥样硬化进程并诱发胰岛素抵抗[85,86]。ORIGIN研究[87]的结果经常作为胰岛素不会促进动脉粥样硬化的证据被引用。但需要注意的是，ORIGIN研究中所使用的胰岛素平均剂量只有约34U/天，这个剂量非常接近NGT人群日胰岛素分泌量（约30U~35U/天）[88]。而事实上，许多T2DM患者需要的胰岛素剂量＞U/天才能使HbA1c达标（＜6.5%~7.0%）[73,89-91]，而这种高剂量的胰岛素能够激活多种动脉粥样硬化和炎症通路。以Henry等人的研究为例[73]，结果显示将HbA1c从7.7%降至5.1%所需的日平均胰岛素剂量为±24U/天，而较大剂量的胰岛素与受试者在6个月内体重增加8.6kg密切相关。
目前也有观点认为，胰岛素抵抗可能是保护CV系统免受营养过剩损伤的一种防御机制，尤其是对严重胰岛素抵抗或病程很长的糖尿病患者而言[92]。但作者认为，这类患者如果使用大剂量胰岛素治疗将会引起心肌脂质含量增多[93]、电子传递链超载，进而导致线粒体功能障碍和活性氧（ReactiveOxygenSpecies，ROS）生成增多[93,94]。而且，葡萄糖进入过多还会导致：（i）糖脂毒性，进一步加重线粒体功能障碍，并导致内质网应激[94,95]；（ii）过多的葡萄糖进入多元醇和己糖胺途径[95,96]；（iii）激活炎症小体[97]。当然，上述观点只是针对长病程的T2DM患者并起始接受大剂量胰岛素治疗的情况，而不是针对糖尿病前期和自然病程早期的T2DM患者[25,26]。此外，由于动脉粥样硬化过程是以血管（动脉）平滑肌细胞为靶点，因此相较于对动脉粥样硬化的影响，营养过剩假说可能与心肌功能障碍及心衰更为相关（详见下文）。
多项研究表明，胰岛素抵抗还是非酒精性脂肪肝（NonalcoholicFattyLiverDisease，NAFLD）的特征之一，所累及的组织包括肌肉、肝脏和脂肪组织，即使消瘦的NAFLD患者也是如此[98-]。此外，非酒精性脂肪性肝炎（NonalcoholicSteatohepatitis，NASH）患者罹患CVD的风险也增加[,]。除存在胰岛素抵抗以外，NASH患者还常伴有多种其他CV危险因素，如血脂异常和炎症[99]。
IRS：由一组CV危险因素所构成的综合征
胰岛素抵抗与一系列CV代谢异常密切相关，这样一组由多种心脏代谢危险因素所构成的综合征被称为IRS[26,27,]（表1）。IRS的每个组分亦是ASCVD的独立危险因素。如前所述，胰岛素抵抗和代偿性高胰岛素血症在分子病因学上能促进血管平滑肌细胞生长、增殖，导致炎症和动脉粥样硬化的发生[16-18,26]。
CV危险因素与IRS
高血压作为ASCVD的主要危险因素，是IRS的主要特征之一。多项研究表明胰岛素抵抗也是高血压的特征之一[-]。糖尿病时典型的血脂异常特点为HDL-C降低、甘油三酯升高及小而密的LDL-C颗粒[-]，这些同时也是ASCVD的独立危险因素[27,,,]，并都与胰岛素抵抗有关[26,,-]。NO是一种有效的抗动脉粥样硬化和血管扩张剂[]，胰岛素抵抗的人群缺乏NO[-]，这与此类人群易发生动脉粥样硬化有关[86,-]。此外，胰岛素抵抗状态（如T2DM）与一系列凝血因子异常相关，包括PAI-1和纤维蛋白原水平升高及血小板粘滞性增加。而且，无论糖尿病还是非糖尿病人群，这些凝血因子的异常都是重要的CV危险因素，并与胰岛素抵抗有关[,]。
肥胖，尤其是内脏肥胖，是一种典型的胰岛素抵抗状态[25,26,]，与ASCVD密切相关[74,75,]，也是导致T2DM流行的主要因素[,]。肥胖人群的胰岛素抵抗与脂毒性密切相关（表2）。当能量摄入超过能量消耗或者脂质从头合成增多时，过多的脂质就会沉积于组织及血浆中，并产生有害影响[25-27]。血浆游离脂肪酸（FreeFattyAcid，FFA）升高是IRS必不可少的成分之一，FFA升高可导致：（i）组织（包括血管）脂质沉积增多[-]；（ii）激活炎症通路[]；（iii）产生胰岛素抵抗[-]。过多的脂肪沉积于脂肪细胞可引起炎症，并导致能引发胰岛素抵抗的细胞因子和促炎/促血栓形成因子（TNFα、PAI-1、抵抗素）分泌增多，从而促进动脉粥样硬化的形成；过多的脂肪沉积还能抑制具有胰岛素增敏作用的细胞因子脂联素的分泌[]。研究显示人体脂肪的重新分布，尤其是内脏脂肪过多，与ASCVD和胰岛素抵抗都密切相关[,-]，但不清楚其机制。对啮齿类动物研究发现，去除内脏脂肪不但可以防止胰岛素抵抗[,]，竟然还能延长寿命[]。腹内脂肪细胞表现为加速脂质合成及分解，同时还可以增加炎性细胞因子的分泌[,]。近期有研究证实NAFLD是一个主要的CV独立危险因素。流行病学数据显示约50%~60%的T2DM患者合并NAFLD[,]。但就NAFLD和胰岛素抵抗之间的因果关系，目前尚无定论[99,]。也已证实心肌内脂肪沉积以及心包和心外膜处脂肪增多与胰岛素抵抗有关[-]。而且，冠状动脉周围脂肪量逐渐增加与IRS组分的数量密切相关[]。此外，给胰岛素抵抗的T2DM患者使用胰岛素增敏剂罗格列酮，可以显著改善患者心肌的胰岛素敏感性[]。心肌舒张功能异常也与胰岛素抵抗密切相关[,,]，并且已经证实胰岛素增敏剂吡格列酮可以改善心肌舒张功能[]。
低度炎症是IRS、肥胖和T2DM的一个公认特征[-]。主要表现包括脂肪组织及肌肉组织内促炎M2巨噬细胞浸润（肌肉组织浸润程度相对较轻）[]以及IκB/NF-κB、TLR-4通路[64,,]和MAPK、c-Jun氨基末端激酶[19-21]通路被激活。所有这些炎性异常都与胰岛素抵抗和加速的动脉粥样硬化有关[26]。前瞻性研究表明，IRS人群中高敏C反应蛋白水平的升高能独立预测未来的CV风险，进一步证实了炎症、胰岛素抵抗和CV事件之间的关联性[]。
胰岛素敏感性与心血管疾病关系研究（RelationshipBetweenInsulinSensitivityandCardiovascularDisease，RISC）的结果很有参考价值[33]。研究采用胰岛素抵抗评估金标准正糖钳夹技术[]证明了胰岛素抵抗与CV危险因素的负荷量密切相关[11]。RISC研究的3年随访表明，胰岛素抵抗及其严重程度能预测糖耐量恶化[31]、女性收缩压升高[]和白蛋白尿的发生[]（白蛋白尿是已知的CVD危险因素[,]）。RISC研究的横断面数据还证实了胰岛素抵抗与其他CV危险因素如脂肪肝、颈动脉内膜中层厚度（Intima-mediaThickness，IMT）之间的相关性，而脂肪肝和IMT同时也是糖尿病和非糖尿病人群共同的CVD预测因子[,]。据报道，低度炎症也是心脏代谢风险谱的成分之一[]。RISC研究还显示，胰岛素抵抗、肥胖、中心型脂肪堆积和口服葡萄糖耐量试验中的高胰岛素反应都是IRS的独立促进因素[33]。
IRS中胰岛素抵抗的定量评估
Reaven[27,]、Stienstra等人[97]、DeFronzo及其同事[25,26,32,36,,,,]提供了大量证据证明胰岛素抵抗是IRS中任意一个组分的典型特征（表1）。有研究采用正糖钳夹定量评估胰岛素敏感性，发现非糖尿病肥胖人群和消瘦的T2DM患者都存在明显的胰岛素抵抗，胰岛素作用的缺陷主要影响葡萄糖代谢的非氧化途径（糖原合成）[16,25,32,48,-]；同时，胰岛素信号通路都存在中至重度缺陷[16,19,25,26,,]。另外，高血压[-]和糖尿病常见的血脂异常（血浆甘油三酯和FFA水平升高、HDL-C降低及小而密的LDL颗粒）[27,-,]也都是胰岛素抵抗状态，这两类人群以及糖耐量受损的糖尿病前期患者也都存在上述同样的胰岛素作用及信号通路的缺陷[39,,]。高胆固醇血症本身不是胰岛素抵抗状态，但如果和IRS的其他组分同时存在，就会发挥协同作用，加速动脉粥样硬化的形成[-]。如前所述，多项研究已证明[1-3,27,]，糖耐量正常的冠状动脉疾病患者与T2DM患者及不伴糖尿病的肥胖患者一样，均存在胰岛素抵抗。且已经证明伴或不伴冠状动脉疾病的T2DM患者和无糖尿病的冠状动脉疾病患者心肌及骨骼肌组织[,,]都对胰岛素刺激的葡萄糖代谢途径存在抵抗。有研究表明，无糖尿病的IRS个体发生CV事件的风险和糖尿病患者一样高[4]。因此，根据上述研究结果认识到胰岛素抵抗是主要CV事件的等危症且需要使用胰岛素增敏剂进行针对性治疗这一点是非常重要的（见随后的讨论）。胰岛素抵抗与ASCVD：无法解释的CV风险
尽管目前已经明确T2DM患者的多种病理生理紊乱（表1），但仍有相当多数量未知的ASCVD危险因素[,]。D’Agostino等人[]分析了6项大型前瞻性CV流行病学研究，使用弗雷明汉CV风险评估模型[]发现，ASCVD传统的危险因素只能解释69%的观察到的CV事件原因，而剩下的31%却无法解释。同样，ARIC研究[10]探讨了颈动脉IMT与公认的CV危险因素（高血压、血脂异常、肥胖、糖耐量受损）之间的关系，发现上述危险因素只能解释大约70%的颈动脉IMT的增加。那么，剩下约30%的CVD[,]和颈动脉IMT[10]的风险是由什么引起的呢?我们推测胰岛素抵抗及胰岛素抵抗的基础分子病因学与这些无法解释的CV风险有关。
即使已经对T2DM患者传统的CV危险因素进行了有效治疗，包括使用血管紧张素转换酶抑制剂、降压药物、他汀类药物和血小板抑制剂等，并使ASCVD并发症的发生率有所降低，但由于存在着无法解释的CV危险因素，依然会使那些接受了最佳治疗的患者处于CV高风险。目前，药物治疗通常只是针对单一或多个CV危险因素，并非专门针对引起心脏代谢异常的潜在病理生理缺陷，即胰岛素抵抗。在瑞典国家登记处最新发表的数据[]就可以明显看出这一点，数据显示在年~年期间，T2DM患者的CV死亡率明显下降后即达到一个平台期，但仍明显高于NGT人群的CV死亡率。因此我们推测，在一定程度上，正是由于未能纠正导致胰岛素抵抗的细胞/分子异常，才没能将T2DM患者的CV风险降低到和非糖尿病人群相同的水平。
也已证实胰岛素抵抗和IRS与亚临床ASCVD相关。一项对53名职业病患者的回顾性分析发现[]，胰岛素抵抗与冠状动脉钙化评分（冠状动脉疾病的一个非常有效的预测因子）独立相关。这种相关性即使在校正了其他CV危险因素和CVD病史后依然存在。FraminghamOffspring研究等其他研究也证明了在非糖尿病人群中冠状动脉钙化评分、胰岛素抵抗和炎性细胞因子之间密切相关[-]。另外有研究采用超声方法也证实在非糖尿病人群中胰岛素抵抗与冠状动脉疾病之间存在类似的关联[]。
胰岛素抵抗与心衰
据报道，在既往无糖尿病和心梗病史的人群中，IRS与心衰发病率增加有关[]。一项大型社区的老年人群研究也得到了类似结果[]。胰岛素抵抗和心衰之间的相关性可以用不同的机制来解释。首先，胰岛素作为一种生长因子已被证明会影响心脏结构[,]；另外，胰岛素能激活交感神经系统，增强血管紧张素II激活MAPK通路的能力[,]。CardiovascularHealth研究也观察到，空腹血浆胰岛素浓度与不良超声心动图特征及之后的心衰风险呈正相关[]。ARIC研究在既往有无心梗病史的患者中都观察到了类似的结果[10]。也已经证实胰岛素抵抗（用HOMA-IR评估）与外周动脉疾病之间的相关性[]。
胰岛素抵抗、T2DM和CVD
T2DM是一种既影响微血管（视网膜病变、肾病、神经病变）又影响大血管（心血管病、卒中）的CV代谢疾病[25,26]。微血管并发症的发生与两方面因素有关：（i）血糖升高的程度，用HbA1c表示；（ii）HbA1c升高的持续时间[,]。相较而言，大血管并发症与血糖控制水平之间的相关性很弱[]，但却是导致T2DM患者死亡的主要原因，其中CV和卒中相关的死亡约占所有死亡原因的75%[,]。ACCORD[89]、ADVANCE[90]和VADT[91]研究结果都显示强化血糖控制并不能显著减少CV事件和卒中发生率，进一步证实高血糖只是CVD的低危因素。但是，关于目前任何降糖治疗都难以延缓和逆转晚期纤维化脂质斑块进展这一观点，仍存在争议。需要注意的是，以往研究主要使用胰岛素作为降糖药物[89-91]，而空腹胰岛素浓度即使轻微增加，也会加重胰岛素抵抗[26,47,48]并增加体重[73,74]，而这些都是ASCVD的危险因素[26,76,77]。此外，胰岛素剂量过大本身就可以加速动脉粥样硬化的过程（见前面讨论）。尤为重要的是，目前已经公认，早在糖尿病前期和胰岛素抵抗的NGT阶段，动脉粥样硬化进程就已经开始了[5-11,-]。
CVD中的胰岛素抵抗及干预策略
生活方式干预
鉴于久坐不动的生活方式[]和肥胖[]都是胰岛素抵抗状态，并与IRS及CV死亡增加密切相关[76,-]。因此，美国心脏协会[]和美国糖尿病协会[]均建议通过减重和增加体力活动来改善胰岛素敏感性、保护β细胞功能，从而减少CV事件并防止T2DM的发展。
LookAHEAD是一项随机对照研究，旨在比较强化生活方式干预与糖尿病支持和教育项目对超重/肥胖T2DM患者CVD发展的影响。结果显示，虽然强化生活方式干预对CV危险因素有一定程度的改善（改善了血糖、血脂；睡眠呼吸暂停减少；肝脏脂肪减少；体质和胰岛素敏感性有所增强），并能提高生活质量，但在中位随访9.6年后，由于缺乏CV获益而终止了研究[,]。LookAHEAD研究的第一年，受试者体重约下降8.6%，腰围减少8cm，而研究结束时，体重最终约下降6%，腰围仅减少2cm，最后分析认为，可能是由于后来体重和腰围（即内脏脂肪）反弹使得受试者最终没有CV获益。
DiabetesPrevention研究以糖耐量受损人群（ASCVD的高危人群）为研究对象，采用强化生活方式干预来延迟/预防T2DM[]。第一年，受试者体重约减轻7kg；3年后，T2DM发病率降低58%，CV风险谱得到改善[]；但是长达10年后，受试者体重约恢复5kg，并且最终没有观察到CV事件的减少[]。这正如两项Meta分析中回顾的那样，生活方式干预的一个主要问题是难以长期维持体重的减轻[,]。另一项Meta分析结果表明，采用地中海饮食可以改善依从性，并对IRS的多个组分产生有利影响[]。西班牙的一项近期研究也证明了地中海饮食能够显著减少CV事件的发生[]。
胰岛素增敏剂：噻唑烷二酮类药物
噻唑烷二酮类（Thiazolidinediones，TZD）药物是目前唯一能够真正增加胰岛素敏感性的降糖药[25,26,,,,,-]，其中在全球范围内最容易获得吡格列酮，而二甲双胍并非真正意义上的胰岛素增敏剂[,]。两项大型前瞻性临床研究[-]和两项前瞻性解剖学研究[,]均证实，吡格列酮能够减少CV事件[-]并能促进动脉粥样硬化病理改变的消退[,]。
吡格列酮治疗微血管事件的前瞻性临床研究PROactive[]是首个旨在证明降糖药物能够减少CV事件而使患者获益的临床研究。共纳入名既往有CV事件的T2DM患者，给予吡格列酮或安慰剂治疗34.5个月。主要研究终点为3点主要不良心血管事件（MajorAdverseCVEvent，MACE；包括CV死亡、非致死性心梗、非致死性卒中）及冠状动脉和下肢血运重建。最终结果因下肢血运重建增加，主要研究终点未能达到统计学意义[风险比（HazardRatio，HR）=0.90；95%CI=0.80~1.02；P=0.09]。但研究的主要二级复合终点MACE降低了16%（HR=0.84；P＜0.）。事实上，目前所有治疗措施（降糖、降脂和降压）对外周血管疾病的治疗效果都不尽如人意[,]，而吡格列酮通过预防死亡、心梗和卒中可能使更多的患者有机会实施下肢血运重建[]。而且所有关于吡格列酮的双盲安慰剂对照研究都显示[]，在既往没有CV病史的人群中，吡格列酮可以减少CV事件（HR=0.78；P=0.）。与这些研究结论一致的是，PERISCOPE研究观察到吡格列酮能减小冠状动脉粥样硬化斑块的体积[]；CHICAGO研究观察到吡格列酮能减少颈动脉IMT[]。IRIS研究[]纳入名有胰岛素抵抗（HOMA-IR＞3.0）但没有糖尿病且近期（≤6个月）发生过卒中或短暂性脑缺血发作的患者，给予吡格列酮或安慰剂治疗4.8年。结果显示吡格列酮组复发性卒中合并CV事件的发生率下降24%（HR=0.76；P=0.），HOMA-IR下降24%（P＜0.）。但遗憾的是，并没有关于胰岛素敏感性增加和CV事件减少之间相关性的报道，但是这样的分析无疑具有重要的临床和病理生理意义。芬兰最近发表的一项真实世界研究[]纳入名T2DM患者，给予其吡格列酮治疗，对照组是相似数量的倾向性匹配人群。结果显示吡格列酮使CV风险降低42%，使非CV风险降低37%。最后，一项对随机对照试验的Meta分析显示，吡格列酮能够显著降低胰岛素抵抗人群、糖尿病前期及T2DM患者的MACE终点[]。
总之，多项研究已证明，胰岛素增敏剂吡格列酮能够减少动脉粥样硬化性CV事件，这与其增加胰岛素敏感性有关。因为在PROactive研究中[]HbA1c的降幅相当有限，而IRIS研究对象是非糖尿病患者，所以不能用血糖改善来解释吡格列酮能够减少卒中和心梗[]。目前认为吡格列酮可以通过多种机制预防动脉粥样硬化性CV合并症：（i）逆转导致胰岛素抵抗和动脉粥样硬化加速的基本分子紊乱，包括抑制MAPK通路和激活IRS-1/PI3K通路，从而提高胰岛素敏感性，减轻高胰岛素血症[25,26,,,-]；（ii）抑制多个炎症通路（IκB/NF-κB、TLR-4、TNFα），减少产生与胰岛素抵抗相关的ROS[,,,-]；（iii）纠正糖尿病常见的血脂异常（降低甘油三酯、增加HDL-C、促使小而密的LDL颗粒转变为大而轻的LDL颗粒），进而改善胰岛素抵抗[,]；（iv）降低血浆FFA浓度[94,,-]，并促使FFA向组织（包括动脉平滑肌细胞）外动员[-,,,,]；（v）改善内皮功能障碍并增加NO生成，这与TZD类药物的胰岛素增敏作用有关[-]；（vi）增加具有胰岛素增敏作用的脂肪细胞因子脂联素的产生[,,-]；（vii）激活过氧化物酶体增殖物激活受体γ（PeroxisomeProliferator-activatedReceptorγ，PPARγ）[,,]（PPARγ是线粒体生物合成的主要调节因子），增强细胞内脂肪氧化，降低骨骼肌和动脉平滑肌的脂肪含量[]，从而提高胰岛素敏感性，减少炎症因子和ROS产生，抑制动脉粥样硬化[,]；（viii）减少血浆FFA和肌细胞内脂肪酰辅酶A衍生物，它们与胰岛素抵抗的发展密切相关并能激活与动脉粥样硬化形成相关的细胞内途径[19,,,-,,]。通过对动脉粥样硬化斑块的分析显示，大量非酯化脂肪酸能够激活[81-83]与动脉粥样硬化形成有关的炎症途径[64,78,79,,]，但尚不清楚其机制。
TZD类药物因心衰风险的不确定性（尤其对有舒张功能障碍的高危患者）在临床应用上有所受限[]。事实上，T2DM患者一旦发生心衰的确预后不佳，5年生存率仅为12.5%[]。PROactive研究共纳入名既往有CV事件或多种CV危险因素的T2DM患者，研究中虽然观察到“心衰”发生率有所增加，但并未看到任何CV事件的增加[,,]。因为在利尿治疗后就观察到了吡格列酮的CV获益，所以PROactive研究中的那些“心衰”患者可能只是外周水肿而已，并非真正发生了心衰。尽管使用吡格列酮后体重增加很常见，但同时HbA1c也在持续下降，而且体重增加越多，胰岛素分泌及胰岛素敏感性的改善越显著[,,]。而且PROactive研究发现，体重增加与CV死亡率降低相关[]。另外，一项由美国食品药品管理局（FoodandDrugAdministration，FDA）授权的长达10年的随访研究，共观察099名患者，并没有发现吡格列酮与膀胱癌有任何关联[]。
罗格列酮的CV结局研究更具争议。同吡格列酮一样，罗格列酮也是一种有效的胰岛素增敏剂[,]，可以改善β细胞功能[,,]，且能有效降低HbA1c并维持长达5年[]之久，还能降低循环中炎性因子的水平[,]。Nissen和Wolski[]对42项研究进行Meta分析发现，罗格列酮显著增加心肌事件风险（HR=1.43；P=0.03），并与ASCVD相关死亡事件呈边缘性显著增加（HR=1.64；P=0.06）。GSK公司的回顾性数据分析证实[]，接受罗格列酮治疗的T2DM患者心梗发生率增加（HR=1.31；P=0.05）。一项由FDA根据GSK公司所提供的数据进行的分析显示[]，罗格列酮与所有缺血性事件的显著增加都具有相关性（HR=1.40；95%CI=1.1~1.8）。罗格列酮唯一的一项前瞻性研究RECORD研究[]纳入名T2DM患者，平均随访5.5年，结果显示主要终点（CV住院或CV死亡）的HR为1.08（95%CI=0.89~1.31）。最近发表的VADT研究显示[]，罗格列酮与ASCVD复合终点（任何重大CV事件）风险显著降低相关（HR=0.63；95%CI=0.49~0.81）。VICTORY研究[]采用超声评估了名T2DM患者动脉粥样硬化的负荷程度，发现罗格列酮和安慰剂在对动脉粥样硬化进展方面没有任何差异。DREAM研究[]虽然不是为评估ASCVD事件而设计，但在罗格列酮组中却观察到了心梗的增加趋势（HR=1.65；95%CI=0.79~4.03）。而另一项Meta分析显示，罗格列酮联合胰岛素与单用胰岛素治疗相比，两组间CV事件没有差异[]。
总的来说，目前研究结果并不支持罗格列酮能使T2DM患者在不良CV事件方面获益。也正是出于CV安全性方面的考虑，欧洲药品管理局将罗格列酮撤出市场[]，而FDA对其使用则实行了严格限制[]。那么，同为胰岛素增敏剂，在CV安全性方面罗格列酮至多只能算是中性结果，而吡格列酮却有明确获益，这又如何解释呢?一个主要原因是两种药物之间存在一个明显差别，即二者对血脂影响不同[,,]。罗格列酮能升高总胆固醇和LDL-C水平，对甘油三酯无明显影响；而吡格列酮对总胆固醇和LDL-C的影响是中性的，却能显著降低甘油三酯水平。此外，吡格列酮还能降低致动脉粥样硬化的小而密的LDL[]和载脂蛋白a的水平[]。同时，尽管两种TZD都能增加HDL-C，但吡格列酮增加的量约是罗格列酮的两倍[,]。两种TZD对血脂谱之所以有不同影响，一方面可能是源于二者重叠但又独特的基因表达，另一方面也同吡格列酮能够部分激活PPARα有关[,]。此外，二者间还有一点不同是，所有研究关于吡格列酮能够改善内皮功能的结果都是一致的，而罗格列酮在这方面的作用却结论不一[]。因此可以假设，如果不是因为罗格列酮对脂质代谢的不良影响，该药的胰岛素增敏作用有可能会带来CV获益。
二甲双胍
通常认为二甲双胍是胰岛素增敏药物。但是有研究采用正糖钳夹技术发现，在没有减重的情况下，二甲双胍并不能增加肌肉等外周组织的胰岛素敏感性[,,-]。而一些研究之所以观察到了二甲双胍能够改善胰岛素敏感性，实际是其使用后所致体重降低所带来的结果（二甲双胍治疗6~12个月后，受试者体重约平均降低1.5~2.0kg）。Natali和Ferrannini认为[]，关于TZD具有改善胰岛素敏感性的作用，各研究结论完全一致；但相比之下，二甲双胍增加胰岛素敏感性的结论却不尽相同，只有为数不多的研究报道了该药能增加胰岛素敏感性，而且这些报道并未提供体重的变化情况。以往研究证明，双胍类药物对T2DM的主要作用机制是抑制肝糖异生[,]。值得注意的是，静脉注射示踪的二甲双胍后，正电子发射断层扫描显示双胍积聚在肝脏和小肠远端，而不是肌肉[]。虽然尚不明确二甲双胍能否降低T2DM患者的CVD风险，但目前该药仍被推荐作为T2DM治疗的一线用药。UKPDS研究显示[]，二甲双胍组致死性/非致死性心梗相对风险降低39%（二甲双胍组11%vs.传统治疗组18%），全因死亡相对风险降低36%（二甲双胍组13.6%vs.传统治疗组20.6%）。但是，该研究只纳入了名肥胖的T2DM患者，并且CV事件数量非常少。如果按照当前标准，UKPDS的结果并未证明二甲双胍具有CV方面的获益。此外，目前其他临床研究也没有观察到二甲双胍的CV获益情况。此外，ADOPT研究[]纳入了UKPDS两倍的患者数量（n=），结果却发现，二甲双胍组的CV事件比格列本脲组更多，但这一差异没有统计学意义。同样，在UKPDS研究中，二甲双胍联合磺脲类治疗组的CV事件发生率显著增加[]。这就突显出一个问题，当这些研究不能充分明确CV事件发生率的显著性差异时，如何才能准确阐释研究结果。一项对T2DM患者随机对照研究进行的Meta分析显示，与安慰剂或生活方式干预相比，任何剂量或剂型的二甲双胍在所有结局中（除卒中外）只是稍占优势[]，然而终点却都没有达到统计学意义（全因死亡率HR=0.96；CV死亡HR=0.97；心梗HR=0.89；卒中HR=1.04；外周血管疾病HR=0.81）。
总之，目前尚不明确二甲双胍是否具有CV获益。
钠-葡萄糖协同转运蛋白2抑制剂
EMPAREGOUTCOME试验[]共纳入名既往有CV事件的高危T2DM患者，结果显示钠-葡萄糖协同转运体2（Sodium-glucoseCotransporter2，SGLT2）抑制剂恩格列净使MACE终点降低14%（HR=0.86；P=0.04），心衰住院率降低35%（HR=0.65；P=0.）。其中3点MACE的降低主要是由于CV死亡率降低了38%，而心梗和卒中无显著变化。已经有文章就该研究CV死亡率显著降低的潜在机制进行了探讨[,]。由于在恩格列净治疗后1~3个月内就看到了CV事件明显减少，因此认为这种早期的CV获益不太可能用抗动脉粥样硬化的机制来解释。在动物糖尿病模型[,]和T2DM患者的研究中[]观察到，SGLT2抑制剂治疗两周内胰岛素敏感性就会有所改善，这种改善最可能的解释是由于血糖降低减轻了糖毒性。但是，由于胰岛素敏感性的改善只有约25%~30%，用于解释快速而显著减少的CV死亡和心衰住院似乎不太可能。事实上，SGLT2抑制剂能阻断近端小管Na+-葡萄糖共同转运体，在一定程度上使血容量减少并降低心脏前负荷[,]；同时这类药物还能降低收缩压和舒张压，减轻主动脉硬化[,]，从而明显降低心脏后负荷。这些血流动力学的变化起效迅速，最有可能解释EMPAREGOUTCOME试验中恩格列净治疗后1~3个月内观察到的CV死亡明显减少。与此一致的是，恩格列净治疗3个月后可以使左心室心肌重量减轻、舒张功能障碍得到改善[]。但是，在恩格列净治疗1年后，CV事件发生率与时间的关系曲线斜率又发生了显著变化，这说明除血液动力学机制以外，还应该有其他机制参与了EMPAREGOUTCOME试验中的CV获益[]。已经在近期发表了CANVAS/CANVAS-R研究的结果[]。与EMPAREGOUTCOME试验结果相似，该研究MACE终点降低13%（HR=0.87；P＜0.），但CV死亡减少有限并且无统计学意义。另外CANVAS研究中有一个令人吃惊的结果：卡格列净组下肢截肢的风险比安慰剂组几乎增加了两倍（HR=1.97；95%CI=1.41~2.75；P＜0.），这种截肢更常见于男性和既往有截肢、神经病变或外周血管疾病病史的患者[]。但是，最近发表的CREDENCE研究中[]，一方面肾脏复合终点（透析、肾移植、因肾脏疾病死亡、eGFR＜15mL/min*1.73m2、血肌酐加倍）降低34%（HR，0.66；95%CI，0.53~0.91；P＜0.），另外在基线合并糖尿病肾病的T2DM患者中并未观察到下肢截肢率增加。与达格列净和恩格列净相比，关于卡格列净代谢作用的研究较少[,]。但有理由认为，大量葡萄糖从尿中排出后继发的血糖降低可以改善糖毒性并在一定程度上增加胰岛素敏感性。因此，如前所述[]，我们认为血流动力学的改善（心脏前、后负荷的降低）是SGLT2抑制剂3点MACE获益最可能的机制。另外还有一些其他可能的机制用于解释SGLT2抑制剂的CV获益[]，其中“酮假说”[]受到了相当多的