文章转载自：中国医学文摘·皮肤科学年2月第34卷第1期
作者：张江安，于建斌，李昕，赵蕾，曹瑞祥
1.临床资料：患者男，60岁。右小腿疼痛性溃疡10年，双侧股骨头坏死8年。10年前无明显诱因右小腿出现脓疱，搔抓后破溃，形成溃疡，溃疡进行性扩大。医院就诊，曾应用强的松等，但具体疗程和剂量不详，病情时好时坏，溃疡反复发生。8医院诊断“股骨头坏死”。6医院行植皮术，术后明显好转。3年前原皮损处再次红肿后破溃，创面有脓液渗出，医院予以“疮疡灵”外用，疗效不佳。门诊以“①坏疽性脓皮病;②股骨头坏死”收入院。患者34年前因“阑尾炎”行阑尾切除术;否认高血压、糖尿病和溃疡性结肠炎病史，否认家族中类似疾病患者。
体检:T37．3℃，P次/min，Ｒ26次/min，BP/80mmHg。皮肤科情况:右小腿内侧可见一纵行带状溃疡，约25cm×5cm大小，溃疡周围皮肤见明显的黑褐色色素沉着，其间局部有色素减退和萎缩，溃疡边缘隆起，局部边缘内侧呈潜行性，溃疡较深，基底高低不平，上覆脓性分泌物，有恶臭，局部结污秽色痂，有明显触压痛(图1a)。实验室检查:血WBC8．00×/L，N0．(6．4×/L);尿糖(2+);ES21．00mm/h，CＲP15．97mg/LPCT0．ng/mL，BS8．37mmol/L，HbA1C10．5%;溃疡分泌物细菌培养:大肠埃希菌和铜绿假单胞菌;粪常规、肝肾功、电解质、免疫球蛋白、补体、ASO和ＲF均正常。胸部CT示双下肺轻微炎症，腹部超声示脂肪肝。取溃疡边缘皮损行组织病理示表皮上覆脓痂，表皮增生，真皮浅层水肿和小血管增生，胶原纤维增生和纤维化，真皮内可见中性粒细胞、淋巴细胞、组织细胞等炎细胞浸润，可见大量含铁血黄素沉积(图2～3)。诊断:①坏疽性脓皮病继发感染;②股骨头坏死;③高血压;④糖尿病。
治疗经过:嘱咐患者卧床，抬高患肢;检测血压、血糖;清洁创面，以黄连素溶液湿敷创面;口服吗替麦考酚酯1．0g，2次/d，沙利度胺50mg、苯磺酸氨氯地平5mg、格列齐特60mg、阿卡波糖50mg，均1次/d;静滴亚胺培南0．5g，2次/d，丹参川芎嗪10mL，1次/d。住院期间，血压稳定，血糖控制不佳(4．7～19．7mmol/L)。吗替麦考酚酯治疗第3天，溃疡面较入院时清洁(图1b);治疗1周后，溃疡略变小、变浅(图1c);出院后继续吗替麦考酚酯、沙利度胺等治疗，1个月后随诊时溃疡进一步缩小、变浅，隆起的边缘变平坦(图1d)。应用吗替麦考酚酯治疗期间，每周1次查血常规，每两周1次肝肾功检测均无明显异常。进一步随访中。
2.讨论：坏疽性脓皮病(pyodermagangrenosum，PG)是一种相对少见的非感染性嗜中性皮病，好发于40～60岁人群，典型皮损为慢性复发性疼痛性坏死性溃疡。本病约50%伴发系统性疾病，其中以炎症性肠病和关节炎最为常见。本病的病因和发病机制尚未完全明确，目前认为主要与细胞免疫、体液免疫、中性粒细胞和单核细胞功能异常相关。迄今，尚无治疗PG的特效疗法。首先需寻找和治疗伴发的系统疾病。轻症者治疗包括局部治疗(糖皮质激素、钙调神经磷酸酶抑制剂等)和系统治疗(秋水仙碱、氨苯砜、氯法齐明、米诺环素等)。重症或顽固病例以系统治疗为主，包括糖皮质激素、环孢素、沙利度胺、甲氨蝶呤、硫唑嘌呤、环磷酰胺、苯丁酸氮芥、静脉注射用免疫球蛋白、血浆置换、吗替麦考酚酯、他克莫司和TNF-α阻断剂等。
吗替麦考酚酯(mycophenolatemofetil，MMF)是一种新型的免疫制剂。年美国FDA批准该药用于预防肾移植排斥反应。近年来，MMF在自身免疫性皮肤病治疗中的应用越来越广泛;国内外文献显示，MMF已用于大疱性类天疱疮、寻常性天疱疮、银屑病、特应性皮炎、扁平苔藓、皮肌炎、结节病、坏疽性脓皮病等疾病的治疗。
笔者选择吗替麦考酚酯，而未选择糖皮质激素和环孢素治疗本例患者，基于如下考虑:①患者合并股骨头坏死，糖皮质激素可能是本例患者发生股骨头坏死的重要原因;②患者及家属拒绝使用糖皮质激素;③患者合并高血压、糖尿病，糖皮质激素和环孢素的应用会加剧这两种情况;④国内外文献报道，吗替麦考酚酯治疗坏疽性脓皮病有效。
采用吗替麦考酚酯治疗本例坏疽性脓皮病获得一定的疗效，这与MMF的作用机制和作用特点相关。MMF进入体内后迅速水解为活性代谢产物霉酚酸(mycophenolicacid，MPA)，MPA则通过抑制嘌呤核苷酸从头合成途径(并不影响补救合成途径)的关键限速酶—次黄嘌呤核苷磷酸脱氢酶，使鸟嘌呤核苷酸的合成减少，干扰DNA的合成;T细胞和B细胞的增殖依赖从头合成途径，因此，MMF选择性抑制T细胞和B细胞的增殖而发挥免疫抑制作用。除了选择性外，MMF尚能抑制EB病毒诱导的B淋巴细胞增殖，降低淋巴瘤的发生;而且无明显的肝肾毒性。
尽管相关研究较少，但国内外已有吗替麦考酚酯治疗坏疽性脓皮病的报道。Hohenleutner等最早采用吗替麦考酚酯联合环孢素治疗1例顽固的坏疽性脓皮病。该患者先后应用甲基强的松龙、氯法齐明、环孢素、环磷酰胺、氨苯砜、静脉注射用免疫球蛋白、沙利度胺等治疗，病情仍未获得控制，最后应用吗替麦考酚酯(2g/d)、环孢素和糖皮质激素，4周后获痊愈，随访8周未见复发。迄今，观察病例最多的一项研究由Li等完成。在这项研究中，共治疗26例患者，起始剂量1g/d或2g/d，维持剂量2g/d或3g/d，平均疗程12．1个月;所有患者均采用波尼松龙，吗替麦考酚酯作为一线药物治疗11例，二线药物14例，三线药物1例;结果22例(84．6%)获得临床改善，13例(50%)溃疡完全愈合;14例(53．8%)出现不良反应，但多为轻度。据此，他们认为，吗替麦考酚酯可作为一个对坏疽性脓皮病有益的免疫调节剂。除了治疗顽固的坏疽性脓皮病，还有吗替麦考酚酯治疗口周坏疽性脓皮病，以及治疗坏疽性脓皮病伴发Wegener肉芽肿的报道。在治疗坏疽性脓皮病时，吗替麦考酚酯常联合其他药物或方法，如联合糖皮质激素(Li等认为吗替麦考酚酯可作为糖皮质激素减量剂，可作为前期其他药物产生副作用病例的一线治疗药物)、环孢素、英夫利昔，以及联合自体角质形成细胞移植;甚至同时与多种药物(如强的松、环孢素、米诺环素、沙利度胺和抗生素)联合。也有单用吗替麦考酚酯治疗坏疽性脓皮病的个别病例报道。本病例提示，即使不联合糖皮质激素或环孢素，吗替麦考酚酯治疗坏疽性脓皮病仍有一定的疗效。吗替麦考酚酯常见不良反应包括胃肠道反应、贫血和白细胞减少，机会感染轻度增加，可能诱发肿瘤和致畸。偶见严重不良反应，如乙状结肠穿孔。笔者报道的病例在应用吗替麦考酚酯期间并未出现明显不良反应。
综上，吗替麦考酚酯是治疗严重的、或顽固难治的、或糖皮质激素禁忌的坏疽性脓皮病的一种有效药物。但尚需进一步积累更多病例，进行随机对照的研究去证实。
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