巴瑞克替尼
通用名称：巴瑞克替尼片
英文名称：Baricitinib
规格：2mg4mg
备注：美国FDA未批准4mg剂量
适应症：用于成年人治疗中度至重度活动性类风湿关节炎（RA），患者对于一个或多个抗风湿药物不耐受可采用本品治疗，本品可单药治疗或与甲氨蝶呤联合治疗。baricitinib治疗银屑病、糖尿病肾病、特应性皮炎、系统性红斑狼疮等疾病的疗效，目前均处于II期临床阶段。
用法用量：口服，每日1次，日剂量为4mg，对于年龄大于75周岁且具有慢性复发性感染史的患者，推荐日剂量2mg，每日1次，对于采用日剂量4mg治疗的患者，如病情已取得持续控制，可将日剂量改为2mg。
原研药：Olumiant
注册分类：3+3类
产品特点：JAK抑制剂可选择性抑制JAK激酶，阻断JAK/STAT通路，JAK-STAT信号通路是近年来发现的一条由细胞因子刺激的信号转导通路，参与细胞的增殖、分化、凋亡以及免疫调节等许多重要的生物学过程。临床上JAK抑制剂主要用于筛选血液系统疾病、肿瘤、类风湿性关节炎及银屑病等治疗药物。
巴瑞克替尼等（JAK）酪氨酸激酶抑制剂Janus皮肤科应用
（JAK）酪氨酸激酶抑制剂Janus-信号转导及转录激活子（STAT）途径是一种细胞内信号传导通路，是多种细胞因子如白细胞介素（IL）、干扰素（IFN）及其他分子进行细胞膜到细胞核信号传导的重要途径，依赖于JAK?STAT途径的可溶性炎症介质参与了很多炎症性疾病的发病。
因此，应用JAK抑制剂是治疗这类炎症性及免疫性疾病的新手段。目前临床上已用于治疗骨髓纤维化、真性红细胞增多症、类风湿性关节炎等疾病，并且越来越多的病例报告及临床研究证实，JAK抑制剂治疗特应性皮炎、斑秃、银屑病、白癜风等皮肤疾病也取得良好疗效。
一、JAK抑制剂
JAK存在于细胞质，是一种非受体酪氨酸激酶，在受到特异性生长因子、生长激素、趋化因子、细胞因子和多种细胞表面受体刺激后被激活，使其具有酪氨酸激酶活性并成对结合，二聚体JAK能发生自发性磷酸化，与STAT蛋白结合，使STAT转录因子磷酸化并转移到细胞核内，影响DNA转录，从而影响基因的表达。
JAK和特定的细胞因子结合，影响了免疫细胞生长及各方面的功能，在角质形成细胞分化的各个阶段JAK?STAT途径都具有重要作用。JAK家族包括JAK1、JAK2、JAK3及TYK2四个成员，JAK1和JAK3二聚体能够介导IL?2、IL?4、IL?7、IL?9、IL?15和IL?21的表达，对于淋巴细胞功能至关重要；JAK2和TYK2二聚体与IFN、IL?12和IL?23的表达有关。
JAK功能失调与很多自身免疫性疾病、骨髓及髓外增殖性疾病（如真性红细胞增多症、血小板减少症、骨髓纤维化）和遗传性免疫缺陷病（联合免疫缺陷病、高IgE综合征）有关。JAK能够选择性调节免疫功能，使JAK抑制剂作为靶向治疗药物治疗免疫介导的疾病成为可能。
第一代JAK抑制剂包括托法替尼（tofacitinib，JAK1/3抑制剂）、鲁索利替尼（ruxolitinib，JAK1/2抑制剂）、巴瑞克替尼（baricitinib，JAK1/2抑制剂）和奥拉替尼（oclacitinib，JAK1抑制剂）。
托法替尼是美国食品药品监督管理局（FDA）首个批准用于治疗自身免疫性疾病的JAK抑制剂，最初用于器官移植的抗排斥治疗，也用于治疗类风湿性关节炎、银屑病等。
鲁索利替尼被FDA批准治疗骨髓纤维化、真性红细胞增多症。
巴瑞克替尼目前正在进行治疗类风湿性关节炎、银屑病及特应性皮炎的临床试验，FDA批准了治疗类风湿性关节炎。
奥拉替尼用于治疗犬类的特应性皮炎，无人类应用的适应证。第二代JAK抑制剂目前正处于研究阶段，包括pan?JAK抑制剂（JAK1/2/3和Tyk2抑制剂）及选择性JAK抑制剂（选择性JAK1或JAK3抑制剂）［3］。
针对某种特异性疾病的JAK抑制剂目前正在研发中。
二、在皮肤科的临床应用
1.银屑病：是由多种细胞因子异常调节Th1和Th17通路而导致的炎症性疾病，发病机制尚未完全清楚。有研究发现，IL?12、IL?23、IL?17为重要的调节因子，前两者依赖JAK?STAT途径信号传导，后者则不依赖JAK?STAT途径信号传导。IL?23刺激Th17细胞产生IL?17，导致表皮角质形成细胞功能异常，通过使用JAK抑制剂阻断IL?23的表达，从而减少IL?17，阻断角质形成细胞过度增殖和分化。
目前在皮肤科，使用JAK抑制剂治疗银屑病的研究最为广泛，其中以对托法替尼的研究最为深入，有多项临床试验正在进行中，但尚未被FDA批准加到适应证中。在两项3期随机对照试验中，发现托法替尼对于治疗中重度斑块状银屑病有效。其中一项研究显示，以银屑病皮损面积和严重性指数（PASI）评分比治疗前降低75%（PASI75）为疗效指标，连续12周口服托法替尼5mg每天2次或10mg每天2次的患者，PASI75分别为39.5%及63.6%［5］。目前应用较广的为口服托法替尼10mg每天2次［2］。在一项巴瑞克替尼2b期临床试验中，证明了其对治疗中重度斑块状银屑病有效，连续12周口服巴瑞克替尼8mg/d或10mg/d的患者，PASI75分别为43%及54%。
同时，外用JAK抑制剂治疗斑块状银屑病也正在研究中，在两项2期临床试验研究中，患者对外用2%托法替尼反应良好。外用1.5%鲁索利替尼每天2次或外用1%鲁索利替尼每天1次与外用钙泊三醇和倍他米松相比，皮损消退更显著（50%）。
2.特应性皮炎：是一种慢性炎症性皮肤病，常伴有瘙痒，严重影响患者生活质量。目前主要治疗包括使用润肤乳膏等非药物性干预、外用糖皮质激素或钙调磷酸酶抑制剂、光疗、免疫调节剂等，但对难治性特应性皮炎疗效较差。
特应性皮炎发病机制尚未完全明确，Th2细胞免疫过度应答是一种重要的发生机制，其中IL?4、IL?5、IL?13和IL?31等均是此反应中重要的细胞因子，IL?4能够刺激B细胞产生IgE，导致特应性皮炎。JAK/STAT途径与引发特应性皮炎的多种细胞因子的信号传递有关，因此，可作为治疗特应性皮炎的靶点。JAK1/3抑制剂能显著削弱IL?4的信号传导，降低Th2细胞免疫，减轻特应性皮炎的症状。Levy等首次报道1例难治性特应性皮炎患者口服托法替尼后皮疹及瘙痒症状明显改善。Bissonnette等外用2%托法替尼治疗特应性皮炎的2期临床试验也证实其有效性。
3.斑秃：是一种由免疫介导的非瘢痕性脱发，包括全秃、普秃。研究发现，自然杀伤基因2D表达CD8+T细胞在斑秃发病机制中起重要作用，能够引起毛囊中IL?15上调，使攻击毛囊的IFN?γ表达增多。JAK抑制剂能阻断IFN?γ的信号传导并逆转疾病。
目前，有多例口服或外用鲁索利替尼、托法替尼或巴瑞克替尼治疗斑秃起到短期良好疗效的报道［13?15］。Xing等报道3例口服鲁索利替尼20mg每天2次，治疗3~5个月后毛发近于全部再生。Craiglow等报道13例斑秃患者，其中9例口服托法替尼5mg每天2次，平均治疗6.5个月后93%毛发再生，且仅有轻微不良反应。Liu等［13］进行了一项回顾性研究，纳入90例18岁以上且头皮脱发面积40%的患者，研究表明，应用托法替尼治疗斑秃及其变异型的远期疗效好。
4.白癜风：是一种以皮肤色素脱失为临床特征的慢性自身免疫性疾病，研究发现，白癜风可能是由于细胞免疫或氧化应激导致黑素细胞破坏而发病，其中CD8+T细胞和IFN?γ在此过程中起重要作用。CD8+T细胞表达IFN?γ，IFN?γ通过JAK?STAT途径介导能在疾病形成和进展中募集CD8+T细胞至皮肤的角质形成细胞表达趋化因子（CXCL）10，最终导致黑素细胞被破坏。在小鼠实验模型中，中和CXCL10或IFN?γ抗体可使白癜风皮损复色。JAK抑制剂通过阻止IFN?γ和下游CXCL10的表达，使白癜风患者皮肤复色，因此可用于治疗白癜风。
年，Craiglow和King［17］首次报道1例白癜风口服托法替尼5个月后95%皮损出现复色。Harris等［18］报道1例白癜风合并斑秃患者，在口服鲁索利替尼后，血清中CXCL10水平降低，且皮肤出现明显复色及毛发量增多。Rothstein等报道白癜风患者外用1.5%鲁索利替尼每天2次，面部皮损显著缓解。还有学者报道托法替尼联合光疗治疗白癜风取得更好的疗效。
5.其他皮肤病：除上述疾病外，JAK抑制剂还可治疗其他皮肤病，如皮肌炎、慢性光化性皮炎、多形红斑、嗜酸性粒细胞增多综合征、皮肤型红斑狼疮、皮肤移植物抗宿主病、掌跖脓疱病、皮肤T细胞淋巴瘤、慢性皮肤黏膜念珠菌病、结节性多动脉炎等。
也有一些临床前试验提示，JAK抑制剂在皮肤科的应用可能远比目前更为广泛，可用于接触性皮炎、扁平苔藓、B细胞介导的皮肤功能异常、坏疽性脓皮病等的治疗。目前也有同情用药治疗（北京看白癜风哪里最好北京看白癜风那个医院好