紫杉醇洗脱球囊治疗冠状动脉原发病变的安全性和可行性
作者：倪忠涵黄文晖刘媛陈竹君李捷杨峻青何鹏程周颖玲陈纪言罗建方
文章来源：中华心血管病杂志,,46(1)
摘要
目的：探讨紫杉醇洗脱球囊治疗冠状动脉原发病变的安全性和可行性。
方法：纳入年4月至年11医院使用紫杉醇洗脱球囊治疗的冠状动脉原发病变患者76例（共80处原发病变，接受预处理后残余狭窄30%，且未发生限制冠状动脉血流的夹层）。回顾性分析患者的基线资料、介入治疗情况和即刻效果,并进行临床随访，主要终点是心原性死亡、再发心肌梗死和靶病变血运重建。
结果：
（1）患者年龄（63.3±10.3）岁，急性冠状动脉综合征患者占68.4%（52/76），合并糖尿病者占36.8%（28/76），合并至少1项出血高危因素者占64.5%（49/76）。
（2）以紫杉醇洗脱球囊处理的冠状动脉原发病变长度为（17.4±7.6）mm，狭窄程度为（88.1±8.2）%，51.2%（41/80）的病变参考血管直径≥2.75mm，分叉病变占67.5%（54/80）。
（3）53.7%（43/80）的冠状动脉病变使用嵌入式球囊进行预处理。紫杉醇洗脱球囊长度为（22.3±5.5）mm，直径为（2.74±0.52）mm，术后残余狭窄为（12.3±10.3）%。技术成功率为88.8%（71/80），补救性支架置入率为5.0%（4/80）。
（4）术后随访时间中位数为12（6，25）个月，主要终点事件发生率为3.9%（3/76），其中心原性死亡2例（再发心肌梗死导致死亡1例，合并重度二尖瓣关闭不全患者发生急性心力衰竭导致死亡1例），靶病变血运重建1例。
结论：使用紫杉醇涂层球囊治疗预处理后残余狭窄30%且无限制血流夹层的冠状动脉原发病变安全、可行。
目前冠心病的介入治疗通常使用药物洗脱支架，中国经皮冠状动脉介入治疗指南推荐，支架置入术后双重抗血小板至少12个月。但是，部分冠心病患者接受长期双重抗血小板治疗后出血风险增高,部分患者则不愿意接受支架置入术，还有一些患者的冠状动脉病变解剖结构不适合置入支架。因此，本研究使用紫杉醇洗脱球囊（SeQuent?Please，德国B.Braun公司）治疗冠状动脉原发病变患者，探讨其安全性和可行性。
资料与方法
1．研究对象：
纳入年4月至年11医院使用紫杉醇洗脱球囊治疗的冠状动脉原发病变患者76例（共80处原发病变，接受预处理后残余狭窄30%，且未发生限制冠状动脉血流的夹层），对患者的临床资料进行回顾性分析。
研究对象的入选标准包括：冠状动脉造影证实，患者有需要再血管化治疗的冠状动脉原发病变；至少1处冠状动脉原发病变应用紫杉醇洗脱球囊治疗；年龄≥18岁；预期寿命1年以上。研究对象的排除标准包括：已知存在双重抗血小板禁忌证；可能妊娠的妇女；已知对乙酰水杨酸、氯吡格雷、紫杉醇和肝素禁忌或者有过敏反应史。
本研医院伦理委员会批准并备案。纳入的冠心病患者均在术前签署介入治疗知情同意书，并在应用紫杉醇洗脱球囊前对必要时补救性置入支架知情同意。
2．应用紫杉醇洗脱球囊行介入治疗的方法：
选用同轴性和支撑力好的指引导管。导丝通过病变后，应用各种球囊或旋磨预处理病变，使残余狭窄30%。在不发生NHLBI分型C型以上夹层，并且冠状动脉血流为TIMI3级时，按0.8~1.0∶1的比例选择相应直径的紫杉醇洗脱球囊，球囊长度需覆盖预处理范围两侧外至少2mm。
将紫杉醇洗脱球囊送入Y阀后，10s内输送到位并释放，最迟不超过60s。扩张紫杉醇洗脱球囊至与冠状动脉直径比例为1∶1，扩张时间为30~60s。然后行多体位冠状动脉造影，若残余狭窄30%，血流TIMI3级，无C型以上夹层，则为介入治疗操作成功，否则为失败，必要时补救性置入支架。
3．定量冠状动脉造影分析：
冠状动脉造影资料由2名心血管介入医师使用PhilipsAlluraFD20内置分析软件测量并记录，测量指标包括参照血管直径、直径狭窄程度、靶病变长度、残余狭窄程度以及血流TIMI分级等，每个指标均测量3次，取平均值。
4．冠状动脉介入治疗后处理：
研究前期参照年的药物洗脱球囊应用德国专家共识，年3月后依据药物涂层球囊临床应用中国专家共识。未置入支架的患者术后推荐双重抗血小板治疗至少4周，急性冠状动脉综合征或置入支架者推荐双重抗血小板治疗12个月。抗血小板治疗使用阿司匹林肠溶片（mg/次，每天1次）和硫酸氯吡格雷（75mg/次，每天1次），若术后3个月内改为单药抗血小板治疗时建议使用氯吡格雷，3个月之后不作要求。其他药物的使用按照常规冠心病二级预防。
5．随访方法：
患者出院后在门诊或通过电话随访，主要终点是心原性死亡、再发心肌梗死和靶病变血运重建。临床无心肌缺血证据时不建议复查冠状动脉造影，怀疑心肌缺血时行运动负荷试验或冠状动脉造影。
6．统计学分析：
采用SPSS20.0软件进行统计学分析。计数资料以率或构成比表示；正态分布的计量资料以±s表示，偏态分布的计量资料以M（Q1，Q3）表示。
结果
1．基线资料:
纳入的76例患者平均年龄为（63.3±10.3）岁，男性占77.6%（59/76）。其中，急性冠状动脉综合征患者占68.4%（52/76）；合并糖尿病者占36.8%（28/76）；合并至少1项出血高危因素者占64.5%（49/76），这些因素包括年龄≥80岁、尿粪潜血试验阳性、消化道和脑出血病史、胃和十二指肠溃疡史、中度以上贫血（血红蛋白90g/L）、重度肝肾功能衰竭、估算的肾小球滤过率（eGFR）30ml·min-1·1.73m-2、同时使用类皮质激素、非甾体类抗炎药物或者抗凝药物者及行限期手术。
2．冠状动脉造影情况：
紫杉醇洗脱球囊处理的冠状动脉原发病变长度为（17.4±7.6）mm，狭窄程度为（88.1±8.2）%。51.2%（41/80）的病变参考血管直径≥2.75mm，为非小血管病变。分叉病变占67.5%（54/80），完全闭塞病变占5%（4/80）。
3．介入治疗情况:
8例（10.5%）患者不愿意接受支架置入术，但同意接受紫杉醇洗脱球囊治疗。右冠状动脉开口病变和左前降支开口病变各3例，左回旋支开口病变1例。未处理左主干和桥血管病变。共80处病变接受紫杉醇洗脱球囊治疗，病变均行预处理，其中40.0%（32/80）的病变使用顺应性球囊，6.3%（5/80）的病变使用非顺应性球囊，53.7%（43/80）的病变使用嵌入性球囊（包括切割球囊、棘突球囊和双导丝球囊）。其中2处严重钙化病变行冠状动脉腔内斑块旋磨术。
5例患者在紫杉醇洗脱球囊送入Y阀后，10~60s输送至病变处并释放，其余患者均在10s内输送至病变处并释放。1例患者由于左回旋支病变预处理欠充分，紫杉醇洗脱球囊在未完全覆盖病变的情况下释放。紫杉醇洗脱球囊长度为（22.3±5.5）mm，较平均病变长4.9mm；直径为（2.74±0.52）mm。释放压力为（9.2±2.5）atm（1atm=.kPa），超过推荐释放压力2.2atm；释放时间均超过30s。8处（10.0%）病变紫杉醇洗脱球囊治疗后发生A型夹层，7处（8.8%）病变紫杉醇洗脱球囊治疗后发生B型夹层。技术成功率为88.8%（71/80），术后残余狭窄为（12.3±10.3）%，5处（6.3%）病变残余狭窄30%。
4处（5.0%）病变补救性置入支架，其中2处紫杉醇洗脱球囊治疗后发生A或B型夹层，早期使用时未按共识推荐而置入支架；1处病变在预处理后发生C型夹层，误认为是B型夹层而应用紫杉醇洗脱球囊，之后补救性置入支架；还有1例患者的冠状动脉直径4.0mm，预处理后无夹层，在紫杉醇洗脱球囊释放时以12atm扩张，超过预处理直径，导致C型夹层而置入支架。
4．随访情况：
术后随访时间中位数为12（6，25）个月，无失访。术中和住院期间未发生急性闭塞等不良事件。
9例患者在随访期间发作不典型胸闷、胸痛。5例患者复查运动负荷试验，结果均为阴性；另外4例患者无法进行运动负荷试验。3例患者在接受不完全血运重建后，不稳定性心绞痛转为稳定性心绞痛。症状消失、改善或者冠状动脉造影和运动负荷试验阴性患者共66例（86.8%）。
9例（11.8%）患者在术后1~12个月复查冠状动脉造影（图1、图2），其中1例患者的冠状动脉发生再狭窄，1例患者术后3个月的冠状动脉造影可见正性重构改变。
主要终点事件发生率为3.9%（3/76），其中心原性死亡2例（包括再发心肌梗死导致死亡1例），靶病变血运重建1例。全因死亡患者共4例（5.3%）。心原性死亡2例（2.7%），其中1例患者自行停药并大量吸烟，于术后14个月突发心肌梗死死亡；另外1例患者术前合并重度二尖瓣关闭不全并拒绝外科手术，术后5个月突发急性左心衰竭死亡。
2例肺癌患者死于肿瘤转移，分别发生于术后6和11个月。除前述1例患者术后因再发心肌梗死死亡外，无其他患者再发心肌梗死。1例（1.3%）患者接受靶病变血运重建，该患者曾置入药物洗脱支架11枚，右冠状动脉开口为靶病变，在术后7个月因再狭窄而置入药物洗脱支架。
61例未置入支架患者的双重抗血小板治疗时间中位数为3（3，7）个月，其中1例因缺血性二尖瓣关闭不全导致肺动脉高压继而引起咯血的患者和1例发生血尿患者术后接受双重抗血小板治疗仅1周余，之后每天口服氯吡格雷75mg。
讨论
本研究结果表明，使用紫杉醇涂层球囊治疗预处理后残余狭窄30%且无限制血流夹层的冠状动脉原发病变安全、可行。紫杉醇洗脱球囊的涂层药物具有高度亲脂性，可使细胞停留在细胞分裂的有丝分裂期，同时上调凋亡相关基因P53，双重抑制细胞增殖。该涂层药物可显著抑制人平滑肌细胞增殖，而对内皮细胞无抑制作用。在球囊扩张时，紫杉醇被血管壁摄取，既可有效防治再狭窄的发生，又不影响内皮化速度。
目前国内外专家共识认为，药物洗脱球囊的适应证为支架内再狭窄。理论上认为，药物洗脱球囊既然能防治支架内再狭窄，那么防治普通球囊成形后再狭窄可能会更加有效。临床研究表明，药物洗脱球囊在小血管和分叉病变处理中具有优势，因此这两类病变的适应证推荐级别较高。研究还显示，对于小血管原发病变，无论是药物洗脱支架还是生物可吸收支架，疗效均不理想。
本研究中48.8%（39/80）的病变为小血管病变，即刻冠状动脉造影和临床随访结果满意。冠状动脉分叉病变介入操作难度大，双支架技术如果支架贴壁不良，易发生支架内血栓形成和再狭窄，目前其治疗策略是必要时才置入双支架。药物洗脱球囊可简化操作，降低分支再狭窄率及支架内血栓形成风险。本研究中67.5%（54/80）的冠状动脉病变为分叉病变，取得了良好的即刻临床疗效，其中3例患者随访期间的冠状动脉造影效果良好。
急性冠状动脉闭塞是一种严重的并发症。分析至年的例经皮冠状动脉腔内成形术（percutaneoustransluminalcoronaryangioplasty，PTCA）病例发现，尽管ADP受体阻断剂和支架尚未应用，但是其操作成功率达90.1%，病死率仅为0.08%。非小血管病变尤其是主要分支近段病变斑块负荷重，供血心肌面积大，急性闭塞可能性大，残余狭窄高。本研究中51.2%的冠状动脉病变为非小血管病变，18.8%的病变在紫杉醇洗脱球囊处理后发生A或B型夹层，但是没有发生急性冠状动脉闭塞。即便术者受到学习曲线的影响，本研究的操作成功率还是达到88.8%。这应该归因于抗血小板药物应用、介入器械改进和术者操作经验提高。
在药物洗脱球囊治疗中，补救性支架置入会增加手术风险和费用。Serruys等的研究显示，行PTCA的例冠心病患者中，仅13例（5.1%）患者需要补救性置入支架。在ValentinesⅡ研究中，11.9%（13/）的病变需要补救性置入支架。入选例冠心病患者的SeQuentPlease国际注册研究结果令人鼓舞，其补救性置入支架率为2.4%。
在本研究中，补救性置入支架共4例，其中2例在早期操作时未按共识推荐而置入支架，1处病变在预处理后发生C型夹层，误认为是B型夹层而应用紫杉醇洗脱球囊，之后补救性置入支架，还有1例患者在紫杉醇洗脱球囊释放时超过预处理直径，导致C型夹层而置入支架，这4例患者理论上完全可以避免补救性置入支架。坚持紫杉醇洗脱球囊仅为药物输送系统的理念，不以支架处理A和B型夹层，可以减少补救性支架置入。
药物洗脱球囊不能如支架一样克服冠状动脉弹性回缩，其再狭窄率是否能达到药物洗脱支架一样的水平令人白癜风初期好治疗吗白癫疯病