[作者]
陈群力 马灵筠
(医院临床生物化学与分子生物学生化教研室)
[摘 要]高血压和动脉硬化是当今严重危害人类健康的两大疾病,其病因尚未完全明了。但近年来,人们发现,血管内皮细胞合成释放的一氧化氮(NO)具有扩张血管、降低血压等重要作用,认为NO合成或释放不足可能是高血压及动脉粥样硬化发生发展的重要因素。本文就NO与高血压和动脉粥样硬化的关系做一些综述分析。
1 一氧化氮代谢
血管内皮细胞是合成、释放NO的主要场所,人体其它许多组织细胞也能合成NO如脑神经细胞。非肾上腺素非胆碱能神经细胞、血小板吞噬细胞等,巨噬细胞和平滑肌细胞被细菌毒素或细胞激活时,也能产生大量NO。
体内NO的生成是以L-精氨酸和O2为原料,由一氧化氮合成酶(NOS)催化,逐步生成L-瓜氨酸和NO。年Wang等证实:NOS属于是复合细胞色素P样血红蛋白家族,目前发现它有3种异构体,并分别定位于人类染色体7、12和17,有的已被克隆出来。根据调节方式和生物活性的不同,NOS可分为结构型(cNOS)和诱导型(iNOS)。也有人称它们分别为原生酶和诱生酶。cNOS存在于内皮细胞和神经细胞,当细胞内Ca2+浓度增高一定水平时才有活性,钙与钙调蛋白结合,激活cNOS,合成NO,直到Ca2+浓度下降。iNOS在正常肝细胞和巨噬细胞中不被表达,当这些细胞被特殊细胞激素激活时,才能进行转录表达,生成iNOS,进而合成NO,杀死或抑制病体。
NOS的激动剂有:乙酰胆碱(Ach)、激肽、凝血酶、白介素-1等;抑制剂有:N-甲基-L-精氨酸,N-硝基-L-精氨酸、N-氨基-L-精氨酸。NO在生物体液内半衰期为2～30s,内源性NO经过氧化还原反应生成NO2-和NO3-,它们在血浆、尿液和唾液中均可被检出,并可以此间接反应机体内NO的水平。
2 NO的生物效应
2.1NO具有舒张血管的作用
血管内皮细胞或神经细胞释放的NO是体内主要的舒血管物质,它能平衡交感神经系统和肾素血管紧张素系统引起的血管张力。在兔实验模型中，NO产生的外周输血管作用抵消了基础去甲肾上腺素释放效应的69%。用N-甲基-L-精氨酸等L-精氨酸类似物竞争抑制剂抑制NOS活性后，NO产生受阻，致使动物外周血管收缩，血压升高。NO舒张血管平滑肌的主要机制如下:在基础生理情况下,多种激动剂及血流剪切力都能刺激内皮细胞释放NO。如Ach可作用于血管内皮细胞M2受体,诱导一系列反应,最终使三磷酸肌醇(IP3)升高,IP3可与钙调蛋白结合,形成钙—钙调蛋白复合物,激活NOS,生成NO。NO具有高度亲脂性,可自由通过细胞膜作为信息分子传递生理信息。NO自内皮细胞产生后,部分NO可扩散到血液中,另一部分则可扩散到平滑肌细胞内,与特殊受体结合(其中最具特性的受体是铁,某些作用需通过含铁酶类)。当NO与血红素组的鸟苷酸环化酶连接时,该酶被激活,使GTP→cGMP,cGMP再激活依赖cGMP的蛋白激酶,通过以下几条途径舒张血管平滑肌:①激活Na+-K+泵,细胞内K+增加而Na+减少,使细胞膜处于超极化状态,平滑肌兴奋性减小;②激活钙泵,细胞内Ca2+减少,使平滑肌舒张。此外,NO可激活细胞膜钾通道,使K+电导增加,细胞超极化,电压依从性钙通道失活,细胞内Ca2+减少,平滑肌舒张;不仅如此,NO还可激活细胞内受磷蛋白,后者可激活肌浆网上钙泵,细胞内Ca2+下降,平滑肌兴奋性降低。
2.2NO能防止血小板在血管内皮粘附聚集
当血管内皮细胞受损,内膜下层胶原组织暴露于血流之中,血小板便粘附集聚于局部,释放出血清素、血小板生长因子等物质,它们可促使平滑肌细胞增生,加速动脉硬化的发生发展。而血管内皮细胞释放的NO能抑制血管损伤后血小板的聚集,防止血小板粘附于血管壁。其机制为:NO可使血小板内cGMP增多,增多的cGMP进一步使血小板内的Ca2+外流,从而抑制其粘附和聚集;血小板本身也能合成NO,并可通过负反馈机制调节自身的聚集状态与粘附性。
2.3阻止白细胞粘附,使血管内皮免受损害
白细胞粘附是动脉粥样硬化形成的早期因素,NO能影响细胞粘附分CD11、CD18的活性,或抑制其表达,从而抑制白细胞粘附于血管内皮,维持血流通畅,所以,NO很可能能防止动脉硬化的形成。
2.4NO能抑制血管平滑肌增殖
现已证明,NO很可能通过cGMP诱导机制抑制血管平滑肌细胞的有丝分裂,抑制其增殖和迁移,进而减少其胶原纤维,弹力纤维的产生,可进一步防止动脉粥样硬化的形成与发展。越来越多的实验表明,无论是刺激内皮细胞、血管平滑肌细胞及巨噬细胞合成释放NO,还是外源性NO供体,对多种生长因子和机械损伤内皮细胞引起的血管平滑肌细胞增殖,均有明显的抑制作用。
3 NO与高血压
3.1NO合成释放不足是引起高血压的重要原因
正常人体内皮细胞不断合成并释放NO到血流和血管平滑肌中,使外周阻力血管维持正常舒张状态,稳定血压,但一些理化因素、生物因素以及遗传因素可使内皮细胞受损,NO合成与释放发生障碍,内皮依赖性血管扩张能力减弱,至使血压升高。Liischer等分别给21例原发性高血压患者和正常血压者肱动脉注入Ach后,两组肱动脉血流均增加,阻力均减少,然而这种改变在高血压组远比正常组低。Greager等给21例原发性高血压患者静脉注入Ach发现其前臂静脉扩张反应远比正常人低。可见,高血压患者内皮细胞产生NO能力较正常人低,而NO产生不足又反过来加速了高血压的发生发展。
3.2NO与内皮素平衡失调可引发高血压
血管内皮细胞不仅能合成释放NO以舒张平滑肌,而且还能合成释放内皮素(ET)。ET能收缩平滑肌,促进平滑肌细胞增生,增加细胞内Ca2+浓度,从而使血压升高,与NO的舒血管作用相拮抗。正常生理情况下,凝血酶等内源性激动剂既能促进内皮细胞合成释放NO,又能促进ET的合成与释放。NO的舒血管作用和ET的收缩血管的作用相互制约、相互影响,是维持血管正常压力,保证血压稳定的重要因素。一旦这种平衡关系被打破,对血管的张力和正常血压会产生很大影响。实验证明,内皮细胞产生的NO和ET失衡是高血压发生发展的又一原因。
Lerman等给麻醉狗分别输入ET+N-甲基-L精氨酸和ET,发现前者升高血压、增加外周阻力的作用比后者更加明显;有人把自发性高血压大鼠(SHR)和肾血管性高血压大鼠的肠系膜动脉去内皮后,观察到注入ET以后,去内皮后的肠系膜动脉对ET的反应明显强于内皮完整者。另有学者认为:高血压或动脉粥样硬化时,增生出来的内皮细胞产生NO的能力有一定障碍,凝血酶等激动剂仅能促进ET的合成和释放,而不能增加NO的产生和释放,致使NO和ET平衡失调,NO不能对抗ET的收缩血管和促进平滑肌细胞增生的作用,致使血管收缩,管腔狭窄,外周阻力增加,血压进一步升高,反过来又加重了高血压和动脉硬化的进程。
综上所述,NO的合成与释放不足,NO与ET平衡失调是引发高血压的重要原因。而NO的合成或释放不足可能与以下3方面因素有关:①NO前体L-精氨酸合成不足或分解过快;②NOS活性降低;③血管内膜氧自由基(O2-)增多,致使NO降解速度加快。
4 NO与动脉粥样硬化
血管内皮细胞释放的NO能从抑制血小板、白细胞粘附在血管壁,抑制血管平滑肌增生,单核巨噬细胞浸润等各个方面抑制动脉粥样硬化的发生和发展。
在体或离体动物实验以及人体研究发现,动脉粥样硬化(AS)与内皮损伤诱发血管舒张有关,特别是冠状动脉易受到血管张力增高和血管痉挛的损害。AS发生时,内皮细胞产生NO能力降低,使血小板易于粘附,加速了AS进程。实验发现,AS引起内皮细胞产生NO能力降低的主要原因是NO分解加速所致。Ohara报道AS时,内膜O2-增多,进而加速NO氧化分解。有人给AS兔注入聚乙二醇-超氧化物歧化酶(PEG-SOD),1周后血管中SOD活性增加两倍,从这些动物中取出的动脉,其内皮依赖性血管舒张作用明显改善,说明PEG-SOD能恢复内皮产生NO的能力。可见O2-过多,与SOD活性失衡,会加速动脉硬化血管中NO的失活,从而加速动脉硬化进程。此外,NO与ET平衡失调也是加速AS发生和发展重要原因。
小结
L-精氨酸在NOS催化下可分解生成NO;血管内皮细胞产生的NO能舒张血管,是调节血压的重要因子。NO还能抑制血小板和白细胞粘附于血管壁以及平滑肌细胞增生。而NOS活性降低,L-精氨酸浓度降低以及NO降解加速均能引起NO浓度的降低,是引起高血压和动脉硬化的重要因素NO降解是防治高血压和动脉硬化的重要措施。如果能进一步从分子。补充NO前体,抑制水平明确NO、NOS与高血压、动脉硬化的内在关系,则将在高血压、动脉硬化的防止、治疗方面有重大意义。
文章来源：中国知网
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