作者：刘焕云李禄丰赵晓辉
动脉粥样硬化（AS）是严重危害人类健康的重大疾患，如何有效延缓甚至逆转粥样斑块的进展是目前生命科学研究的核心课题。他汀类药物不但可以有效降低患者的血脂，还具有改善内皮功能、抑制炎症反应、抗氧化应激、有效抑制/消融胆固醇结晶等作用，是目前针对粥样斑块治疗的关键药物。匹伐他汀是强效的新型降血脂药物，因其用量微小但疗效极好而被称为“超级他汀”。本文拟就匹伐他汀钙防治动脉粥样硬化的国内外研究进展作一综述。
动脉粥样硬化；斑块；匹伐他汀
ProgressonpreventionandtreatmentofatherosclerosiswithPitavastatinLIUHuan-yun,LILu-feng,ZHAOXiao-hui.DepartmentofCardiology,XinqiaoHospital,theThirdMilitaryMedicalUniversity,InstituteofCardiovascularScience,Chongqing,ChinaCorrespondingauthor:ZHAOXiao-hui,Email:zxhwn
tmmu.edu.cnAtherosclerosis(AS)isoneofthemostseriousdiseaseforhumanbeing,howtoeffectivelydelayorevenreversetheprogressionofatheroscleroticplaquesisthecoreobjectforlifescienceresearch.Beingusedasafunctionaldrugtoreduceplasmalipidlevels,Statinscanalsoimprovetheendothelialfunction,inhibittheinflammation,resisttheoxidativestressandefficientlyinhibit/meltcholesterolcrystals,whichisthekeydrugtreatmentofatheroscleroticplaque.Pitavastatinisanewformoflipid-loweringdrugwhichisalsocalled“superStatin”foritshighefficacyundersmalldosage.ThisreviewsummarizestheresearchprogressonpreventionandtreatmentofatherosclerosiswithPitavastatin.
Atherosclerosis;Plaques;Pitavastatin
动脉粥样硬化可导致心肌梗死、脑卒中等严重后果，致残、致死率极高，无论在我国还是西方发达国家，都是导致死亡的一大杀手。根据年AHA心脏病和卒中统计报告显示：近年来，随着治疗水平的提高，心血管疾病归因死亡率有所下降，但疾病负担仍然很重，年数据显示心血管疾病死亡率仍占32.3%，每天有大于名美国人死于心血管疾病，每年新发冠心病约例，每年新发或复发卒中患者约例，年美国用于心血管病和卒中的直接和间接经济费用达亿[1]。动脉粥样硬化是一个内皮功能损伤、内膜下脂质沉积、粥样坏死物质形成、纤维组织增生及钙质沉积、斑块出血及血栓形成的复杂病变过程。关于其发病机制，先后出现脂质浸润学说、内皮损伤学说、炎症反应学说、氧化应激学说等，目前医学界公认其病因为多因素相互作用的结果，预防动脉粥样硬化性疾病的核心是如何有效延缓和逆转粥样斑块。
也已证实，他汀类药物可有效降低胆固醇水平，尤其是降低低密度脂蛋白胆固醇水平，同时升高高密度胆固醇，显著降低心脑血管疾病的发病率、死亡率，且不增加包括癌症、自杀等非心血管疾病的危险，是目前缺血性心血管疾病治疗的基石。
此外，该类药物还可通过改善和修复血管内皮功能、抑制炎症反应、抑制平滑肌细胞增殖、抗氧化应激反应、稳定和逆转动脉粥样斑块等作用机制对动脉粥样硬化病变发挥有益影响[2-3]。因此，探讨他汀类药物治疗动脉粥样硬化斑块的作用及机制具有重要的学术及社会价值。
一、独特的新型他汀-匹伐他汀
他汀类药物是近十几年广泛应用于临床的3-羟基-3-甲基戊二酰辅酶A（HMG-CoA）还原酶抑制剂。大量循证医学证据表明，该类药物不仅能有效降低胆固醇脂，更重要的是能明确降低心脑血管不良事件，是冠心病、脑血管病的一、二级预防的重要药物。目前临床常用的他汀类药物可分为三代，第一代包括洛伐他汀（lovastatin）、辛伐他汀（simvastatin）和普伐他汀（pravastatin）；第二代为人工合成的消旋体，有氟伐他汀（fluvastatin）；第三代为人工合成的对映体，有阿托伐他汀（atorvastatin）、瑞舒伐他汀（rosuvastatin）、匹伐他汀（pitavastatin）[4]。他汀类药物的作用机制大致相同，但因其化学结构的差异使各药物在理化性质、药代动力学及降脂效果上有所不同。
匹伐他汀是由日本研发的第三代他汀类药物，通常以钙盐形式存在，于年首次推出治疗原发性高脂血症或混合性血脂异常。匹伐他汀因具有合成的氟苯基和环丙基侧链而被定义为新型他汀，这一独特化学结构使其药理活性优于其他他汀类药物。临床研究表明人体对匹伐他汀具有良好的耐受性，其口服生物利用度达80%，血浆蛋白结合率在96%以上，从而限定了药物只能在中央室，而不向外周组织分布和积累，这样使得其药物不良反应较少。匹伐他汀主要的排泄途径是经过肝肠循环在粪中排泄，2%在肾脏排泄，排泄率高达%，半衰期为11h[5]。体外人肝微粒体酶代谢试验表明，匹伐他汀的环丙基侧链使其避免经过CYP3A4代谢，仅有极少部分经CYP2C9代谢，故与其他药物发生相互作用可能性也较小，长期使用安全性及耐受性较好[6-7]。
二、匹伐他汀稳定/逆转动脉粥样斑块证据
随着对动脉粥样硬化研究的不断深入，逐渐形成了以抗动脉粥样硬化为核心的治疗策略，而他汀类药物应用也实现了从临床的血脂达标到逆转斑块的突破[8]。匹伐他汀除了有效降低LDL-C外，还可通过改善易损斑块的组成和稳定性显著降低心血管疾病的风险。Suzuki等[9]给予LDL受体缺陷的遗传性高脂血症渡边家兔（WHHL兔）匹伐他汀0.5mg/kg治疗16周，观察发现：匹伐他汀可使血浆总胆固醇（TC）、低密度脂蛋白（LDL-C）分别下降28.6%、21.7%，降低主动脉病变面积38.6%，减少主动脉斑块巨噬细胞阳性面积39.4%，增加胶原蛋白和α-平滑肌肌动蛋白（α-SMA）阳性面积分别为66.4和91.7%。在主动脉弓部，匹伐他汀增加血小板-SMA平均厚度96.7%和降低脆弱性指数76%。此外，还降低单核细胞趋化蛋白-1（MCP-1）的阳性面积39.1%，减少基质金属蛋白酶-9（MMP-9）52.3%。Hiro等[10]为了前瞻性评估匹伐他汀对动脉粥样硬化斑块的影响，进行一项临床研究，入选了例急性冠脉综合征（ACS）患者，观察匹伐他汀4mg/d和阿托伐他汀20mg/d的疗效差异。治疗8个月后，匹伐他汀4mg组斑块容积（PV）降低了16.9%，阿托伐他汀20mg组降低了18.1%，两组均有明显的下降。在最近一项临床试验中使用PH值（Δ冠状动脉斑块体积/ΔHDL-C）指数评价各种他汀（阿托伐他汀，辛伐他汀，普伐他汀，匹伐他汀）对于冠状动脉斑块的影响，结果显示：与其他他汀比较，匹伐他汀组每升高1%的高密度脂蛋白胆固醇水平引起的斑块体积变化最大[11]。
三、匹伐他汀防治动脉粥样硬化性疾病的可能机制
（一）强效降低低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）和甘油三酯（TG）水平
LDL-C是动脉粥样硬化的独立危险因素。它在疾病早期积聚于动脉壁最内层，被氧化后，促使单核细胞聚集和富含脂质微粒的吞噬细胞形成泡沫细胞。研究表明：匹伐他汀是一种新型强效的HMG-COA还原酶抑制剂和有效的肝细胞低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）受体诱导剂。匹伐他汀对HMG-COA酶有强力抑制作用，可在超低浓度下诱导LDL受体mRNA的合成，使其数量增加，导致LDL受体密度增大，从而促进LDL的清除，使血浆LDL-C浓度及TG浓度降低[12-15]。大量的临床试验表明，匹伐他汀具有较好的耐受性和强效的降血脂作用，且效应呈剂量依赖性。Budinski等[16]对例欧洲高胆固醇血症或混合型血脂异常患者进行的临床Ⅲ期试验显示：经过12周治疗，匹伐他汀2mg/d降低LDL-C的达39.0%，相比之下，辛伐他汀20mg/d降低LDL-C达35.0%（P＝0.），服用匹伐他汀4mg/d和辛伐他汀40mg/d降低LDL-C分别达44.0%、42.8%（P＝NS）。
（二）高高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）水平
HDL-C具有动员动脉粥样硬化斑块中胆固醇，将其运输至肝脏分解代谢的作用，在预防动脉粥样硬化、防止冠心病的发生方面起着重要作用，因此，将它称为“抗动脉粥样硬化脂蛋白”“心脏的保护因子”。近来研究显示：即使LDL-C已经达标，低水平HDL-C仍是心血管疾病的独立危险因素，尤其是伴有糖尿病或代谢综合征患者，升高2.6mmol/L的HDL-C可使2型糖尿病患者的冠状动脉事件风险下降34.9%[17]。目前他汀药物升高LDL-C的机制尚不明确，可能的机制有：LDL颗粒的重塑、胆固醇酯转移蛋白活性的抑制、载脂蛋白A-1增加等，与其他他汀相比，匹伐他汀还具有有效促进载脂蛋白A-1的生成和ABCA1mRNA表达的作用[18]。研究表明：匹伐他汀除了增加高密度脂蛋白的数量，似乎还能改善HDL的结构和功能，延缓动脉粥样硬化进展，且匹伐他汀升高HDL-C的效果可能会随着时间的推移而增加，这种持续升高的优势在低水平HDL-C患者中更加突出[7,19]。Ose等[16]研究显示，经过12周的治疗，匹伐他汀2～4mg/d增加HDL-C水平4%～6%，效果与辛伐他汀和阿托伐他汀类似，但持续至60周，匹伐他汀4mg/d增加HDL-C水平达14.3%，明显优于其他他汀。Maruyama等[20]对例PCI术后患者进行的长达70个月回顾性研究显示：匹伐他汀升高HDL-C明显优于对照组阿托伐他汀（13.4%vs.7.0%，P＝0.）。而且对于已使用其他他汀类药物未达治疗目标的低水平HDL-C患者，转而使用匹伐他汀仍可获得较大益处[21]。
（三）非调脂作用的抗动脉粥样硬化效果
大量临床研究已经证实，他汀类药物除具有调脂作用外，还具有改善血管内皮功能、抑制炎症反应、抗氧化应激反应、抑制泡沫细胞形成以及有效抑制/消融胆固醇结晶、稳定粥样斑块等多效性作用，匹伐他汀的多效性在降低心血管疾病风险上优于并独立于其降脂作用。匹伐他汀通过其降脂作用，从根本上遏制了动脉粥样硬化病变的形成和发展，通过调脂外作用阻止了病变的发生与进展，从而使动脉粥样硬化斑块消退、延缓或逆转。
1.改善血管内皮功能作用：损伤反应学说认为，动脉粥样硬化与血管内皮之间关系密切，内皮损伤所致功能障碍是动脉粥样硬化的重要始动因素。内皮细胞通过释放一氧化氮（NO）、前列腺素（PG）等舒血管物质以及内皮素（ET）、血栓素A2等缩血管物质来调节血管的舒张和收缩。其中NO和ET的动态平衡在维持血管舒缩功能中发挥着极其重要的作用。NO作为最强的内源性血管舒张因子，具有扩张血管、抑制白细胞黏附、抑制血小板聚集和血管平滑肌细胞增殖等功能，从而保护血管内皮细胞，抑制动脉粥样硬化的形成。内皮型一氧化氮合酶（eNOS）可产生NO，对内皮起保护作用。在动脉粥样硬化性疾病中，内皮功能障碍以eNOS水平降低和ET-1水平升高为特征。Morikawa等[22]对体外培养的人脐静脉内皮细胞进行DNA微阵列分析显示：匹伐他汀显著增加一氧化氮合酶3mRNA水平，并降低ET-1的mRNA水平，促进eNOS生成，促进内皮细胞的迁移和增殖。此外对后肢缺血鼠模型的研究显示：匹伐他汀可通过Akt途径增加eNOS的表达，并通过Notch-1介导血管新生，诱导内皮ephrinB2的表达[23-24]。Sakabe等[25]对71例高胆固醇血症患者进行的研究显示：分别服用匹伐他汀2mg/d或阿托伐他汀10mg/d。3个月后对血管内皮功能的变化进行了观察。两周后这两组均增加了血流介导性的血管扩张，且3个月后匹伐他汀组效果明显优于阿托伐他汀组。
2.抑制炎症反应和免疫调节作用：动脉粥样硬化是一种炎症性疾病的假说已逐渐为人们所接受，炎症反应在AS的发生、发展到最后斑块破裂并发血栓形成的所有阶段均发挥着举足轻重的作用，在这一慢性炎症过程中，众多炎症细胞和炎症介质参与其中[26]。其中C反应蛋白（CRP）为目前研究最多且与AS关系最密切的炎症标志物，CRP是AS疾病最有力的预测因子之一，而且有研究证明CRP本身还是AS发生、发展的活性介导剂[27-28]。Hiraoka等[29]研究显示，匹伐他汀不仅抑制CRP，诱导内皮细胞产生IL-8，并且能抑制由单核细胞趋化蛋白-1（MCP-1）刺激产生的单核细胞与内皮细胞的黏附作用。一项针对2型糖尿病患者的研究显示：服用匹伐他汀2mg/d治疗6个月，hsCRP基线中位水平由0.49mg/L降至0.37mg/L[30]。正五聚蛋白（PTX-3）是一种动脉粥样硬化和血管炎症的新标志物，研究表明高胆固醇患者在匹伐他汀治疗6个月后PTX-3浓度明显下降，同时测量颈动脉内膜厚度得到的斑块严重程度评分降低[31]。
3.抗氧化作用：氧化修饰低密度脂蛋白（OX-LDL）是动脉粥样硬化发生、发展的主要致病因子。OX-LDL通过多途径参与血管内皮细胞损伤、泡沫细胞的形成、纤维帽的形成和破裂[32]。研究表明，HDL颗粒能够通过人血清对氧磷酶1（PON1）的作用防止低密度脂蛋白被氧化。PON1的活性与动脉粥样硬化呈负相关，可抑制LDL的氧化修饰，并破坏已形成的OX—LDL中具有细胞毒性的溶血磷脂。匹伐他汀、辛伐他汀、阿托伐他汀均可显著增加PON1基因启动子活性，且匹伐他汀还可通过焦磷酸法尼酯（FPP）通路激活PON1基因转录[33-34]，增加PON1的表达。此外匹伐他汀可下调B类清道夫受体CD36的表达，抑制巨噬细胞摄取OX-LDL，降低高脂血症患者的凝集素样氧化LDL受体-1，且此作用与LDL-C无关[35]。Hounslow等[36]研究显示：予匹伐他汀4mg或2mg，44～60周后，发现使用匹伐他汀能够降低患者的氧化低密度脂蛋白（Ox-LDL）水平，这可能与其抗氧化应激作用密切相关。
4.匹伐他汀稳定和消除粥样斑块的新机制：匹伐他汀除通过上述有效调节血脂、改善血管内皮功能、抗炎、抗氧化等作用，减少过氧化脂质及各种炎性因子在受损血管内膜积聚，使斑块中泡沫细胞数目及坏死脂质核心成分显著减少，从而使斑块趋于稳定或消退。还可通过显著抑制血管平滑肌细胞金属基质蛋白酶9（MMP-9）的表达，发挥其稳定、延缓或逆转AS病变的作用，早期干预效果更好[37]。斑块破裂学说认为MMP-9是引发斑块破裂的最重要细胞因子，可降解细胞外基质、降低纤维帽强度并参与AS斑块的形成。
此外，Duewell等[38]系列研究表明：胆固醇结晶在AS早期即已形成，且诱发局部炎症，促进大量脂质核心形成，并可刺破纤维帽，导致斑块破裂。体外研究发现，他汀类药物能抑制胆固醇结晶的形成和体积增长，并呈剂量依赖性；同时可破坏和溶解结晶结构，从而防止胆固醇结晶刺破纤维膜。对人体斑块内胆固醇结晶作用的研究发现，他汀治疗使胆固醇结晶数量显著减少，从而以新的视角揭示了他汀稳定逆转斑块、降低心血管事件风险的可能机制[39]。
四、总结与展望
综上所述，匹伐他汀是具有较强HMG2CoA还原酶抑制作用的新型他汀类药物，其药代动力学性质优良，生物利用度高，药物相互作用少，安全性和耐受性良好。其不仅能够有效调节血脂紊乱，延缓动脉粥样硬化的进程，而且能有效稳定或逆转已形成的粥样斑块，对动脉粥样硬化性疾病的防治作用疗效确切，应用前景十分广阔。
近年来研究发现，内皮祖细胞作为血管内皮细胞的前体细胞，在内皮修复和血管新生中起重要作用[40]。他汀类药物通过内皮祖细胞对动脉粥样硬化的影响成为新的研究热点。多项研究证明他汀类药物具有增加外周血中内皮祖细胞的数量和减缓内皮祖细胞衰老的作用，对于保持血管内皮的完整性、促进新生血管的形成、改善缺血心肌的血液供应等具有积极作用[41-44]。但是对于祖细胞对粥样斑块的稳定性以及逆转的作用尚不明确。有着“超级他汀”美誉的匹伐他汀在此领域是否有更多的优势，尚需进一步的研究。
参考文献
[1]GoAs,MozaffarianD,RogerVL,etal.AmericanHeartAssociationStatisticsCommitteeandStrokeStatisticsSub白癜风发病机制北京治疗白癜风专家医院