作者：钟桃娟刘品明王景峰萧湛潮柯于梵李兆文李沛樟李淑敏周淑娴伍卫
文章来源：中华心血管病杂志,,44(02)
血小板的黏附、活化和聚集是急性冠状动脉综合征(acutecoronarysyndrome,ACS)及经皮冠状动脉介入治疗(percutaneouscoronaryintervention,PCI)等生理或病理生理过程中的重要环节。由阿司匹林和包括氯吡格雷在内的P2Y12受体抑制剂这两类最常用的抗血小板药物所组成的双联抗血小板治疗(dualantiplatelettherapy,DAPT)，是目前ACS和PCI术后预防血栓事件、改善患者预后的基石。已经观察到个体对抗血小板药物治疗的反应性差异很大，并与血栓及缺血、出血等不良心血管事件显著相关。通过血小板功能检测以了解个体对抗血小板治疗的反应性，依此调整治疗方案可望提高抗栓疗效和安全性[1,2,3]。
近年来随着新型P2Y12受体抑制剂的问世，为更安全有效地抗血小板治疗提供了新选择[4,5]。替格瑞洛在国内已有初步应用，普拉格雷至今尚未在国内上巿，国人应用新型口服P2Y12受体抑制剂的临床资料甚少，两者对血小板功能影响的数据基本上出自欧美西方人群。本研究对ACS行PCI后接受DAPT的中国澳门患者检测血小板反应性，评价患者在抗血小板药物治疗后是否仍呈高血小板反应性(highon－treatmentplateletreactivity,HPR)，以及使用新型P2Y12受体抑制剂后HPR能否得到改善，为国人应用新型口服P2Y12受体抑制剂提供资料。
资料与方法
1．研究对象：前瞻性纳入年10月至年2医院心脏科连续性收治的ACS病例，行直接或择期PCI术后服用阿司匹林和1种P2Y12受体抑制剂，即DAPT。均为中国澳门患者，年龄18岁。排除标准：(1)血小板计数×/L或×/L；(2)存在明确活动性出血或高危出血风险患者；(3)肝功能异常[丙氨酸转氨酶(alanineaminotransferase,ALT)和天冬氨酸氨基转移酶(aspartatetransaminase,AST)正常参考值3倍]或严重肾功能不全[血清肌酐μmol/L或估测肾小球滤过率(estimatedglomerularfiltrationrate,eGFR)30ml·min－1·1.73m－2][6]和维持性血液透析患者；(4)已知的动静脉畸形或动脉瘤及合并恶性肿瘤、自身免疫性疾病、各种急慢性血液病者；(5)对阿司匹林和P2Y12受体抑制剂过敏或不能耐受者；(6)入院不足1周内死亡者。所有入选患者对血小板反应性检测均签署知情同意书，并经澳门特别行政区科学技术发展基金会伦理部门批准(//A3)。依P2Y12受体抑制剂不同分为氯吡格雷组、普拉格雷组和替格瑞洛组。
2．抗血小板治疗药物维持量和血小板功能检测：
DAPT方案包括阿司匹林(拜耳，德国)mg、1次/d，加1种P2Y12受体抑制剂氯吡格雷(赛诺菲安万特，法国)75mg、1次/d，或普拉格雷(礼来制药，日本第一三共株式会社和美国礼来公司共同开发)10mg1次/d，或替格瑞洛(阿斯利康，瑞典)90mg2次/d。
PCI术后予以DAPT≥5d后，采用VerifyNowP2Y12系统(Accumetrics公司，美国)检测血小板功能，可提供3项血小板活性参数包括：(1)P2Y12基线血小板活性，反映血小板最大的活性程度，参考值为～；(2)P2Y12反应单位(P2Y12reactionunits,PRU)，反映在P2Y12受体抑制剂作用下的血小板剩余活性，参考值为95～；(3)P2Y12抑制率，即血小板活性被有效抑制的程度，40%为充分反应。通过首次检测，区分为HPR(PRU≥)和非HPR(PRU)[7,8]。依据患者服用P2Y12受体抑制剂后的检测时间划分为4个时间段：5～7d、8～14d、15～90d和90d。
3．P2Y12受体抑制剂治疗方案调整：
对于HPR的患者，根据患者意愿，结合临床具体情况，进行P2Y12受体抑制治疗方案的调整，具体3个方案如下。(1)将氯吡格雷75mg、1次/d，替换为替格瑞洛90mg、2次/d。(2)将氯吡格雷75mg、1次/d，替换为普拉格雷10mg、1次/d。(3)继续原方案，氯吡格雷75mg、1次/d。调整DAPT方案≥5d后再次检测血小板功能。VerifyNowP2Y12血小板功能检测及抗血小板治疗方案调整流程见图1。
图1
VerifyNowP2Y12血小板功能检测及抗血小板治疗方案调整流程
4．统计学分析：
计量资料数据根据Kolmogorov－Smirnov检验均符合正态分布，以±s表示，两组间比较采用t检验，3组间比较采用方差分析，并用LSD检验进一步两两比较。计数资料以频数和百分比表示，采用χ2检验。P0.05为差异有统计学意义。应用SPSS18.0软件统计学分析。
结果
1．一般临床资料和P2Y12受体抑制剂治疗：
共入选例ACS行PCI术患者，男女比例为3.5∶1(/39)，年龄40～91(67.8±11.8)岁，≥60岁与60岁病例之比为2.8∶1。其中，不稳定性心绞痛(unstableangina,UA)85例(48.9%)，ST段抬高型心肌梗死(ST－segmentelevationmyocardialinfarction,STEMI)63例(36.2%)，非ST段抬高型心肌梗死(nonST－segmentelevationmyocardialinfarction,NSTEMI)26例(14.9%)。氯吡格雷组例(64.9%)，普拉格雷组20例(11.5%)，替格瑞洛组41例(23.6%)。UA组使用氯吡格雷治疗较替格瑞洛多(P0.05)，STEMI组使用新型口服P2Y12受体抑制剂治疗的比例高于氯吡格雷(P0.05)(表1)。
2．P2Y12血小板反应性比较：
不同P2Y12受体抑制剂治疗所致的血小板反应性不同，对血小板抑制的程度也不同，替格瑞洛最强，普拉格雷次之，氯吡格雷较弱(P0.05)。治疗后仍呈HPR的患者共57例，尤其是氯吡格雷治疗后，占48.7%(55/)，而普拉格雷组只检出HPR2例(10.0%)，替格瑞洛组未检出HPR(表2)。
3．不同时间段检测的P2Y12血小板反应性比较：
不同P2Y12受体抑制剂治疗在不同时间段检测的血小板反应性不同，并在治疗早期5～7d检测已经出现差异(P0.05)。普拉格雷和替格瑞洛抑制血小板作用在治疗早期5～7d天已较氯吡格雷更强(P0.05)，并在整个观察期间均维持该效应差异(表3)。
4．P2Y12受体抑制剂治疗方案调整：氯吡格雷治疗呈HPR的55例患者中，因患者和(或)医生原因有33例维持原方案治疗。22例调整治疗方案≥5d后，经患者同意有13例再次P2Y12血小板功能检测；其中替换为替格瑞洛11例，替换为普拉格雷2例，调整治疗方案后的血小板抑制效应均明显增强(P0.05，表4)。维持原方案治疗33例患者中有12例再次行P2Y12血小板功能检测，3项血小板活性参数差异均无统计学意义(P0.05)。与维持原方案治疗的血小板反应性比较，调整治疗方案后的血小板抑制效应更强(P0.05，表5)。
讨论
氯吡格雷自年应用于临床以来，已经成为ACS和PCI术后应用最广泛、最重要的抗血小板药物之一。TRITON－TIMI38试验[4]和PLATO试验[5]表明，新型口服P2Y12受体抑制剂包括普拉格雷和替格瑞洛，较氯吡格雷显著降低ACS心血管死亡、心肌梗死和卒中的发生率。美国食品药品监督管理局(FDA)分别于年和年批准了普拉格雷和替格瑞洛的临床应用。医院于年开始应用普拉格雷和替格瑞洛。我们的资料显示在当前的临床实践中，对于ACS接受PCI患者的DAPT方案，P2Y12受体抑制剂仍以氯吡格雷为主，尤其是UA患者。但新型P2Y12受体抑制剂普拉格雷和替格瑞洛在STEMI患者中使用较多，后者与国内外指南推荐相吻合[9,10,11]。值得重视的是，在当前欧美和我国新近出台的PCI或ASC相关指南中，均将阿司匹林联合1种新型口服P2Y12受体抑制剂作为DAPT推荐方案或优先推荐方案[9,10,11,12,13,14]。
新型口服P2Y12受体抑制剂由于国内上巿时间短，国人的临床应用资料不多。我们的工作表明，普拉格雷和替格瑞洛具有更强和快速的抑制血小板作用。通过检测对血小板反应性的抑制程度来比较3种不同P2Y12受体抑制剂，表明替格瑞洛作用最强，普拉格雷次之，氯吡格雷较弱。对不同时间段的血小板反应性进行检测及比较发现，不同P2Y12受体抑制剂对血小板反应性的抑制程度差异，在治疗早期(5～7d)已经显现，普拉格雷和替格瑞洛效应均强于氯吡格雷，该效应差异持续至15～90d或以上时仍存在，服用氯吡格雷无论1周、2周、3个月或以上，仍呈HPR者均达30%左右，而服用新型P2Y12受体抑制剂后呈HPR者仅为个例或无。目前尚未见对国人的相关研究报道，因此，本研究可为国人应用P2Y12受体抑制剂提供借鉴资料。
实验研究表明，不同个体对抗血小板药物治疗的反应性差异很大，低反应或无反应者经治疗测得的相关实验室血小板功能与未治疗者相近，早期文献称作"抗血小板药物抵抗"。年Gurbel等[15]首次报道氯吡格雷抵抗，文献报道的氯吡格雷抵抗发生率为4%～44%[16]。由于"抵抗"意味着抗血小板药物不能作用于特定的靶点，而血小板功能受诸多因素的影响而并不仅限于特定药物对血小板功能的直接作用，所以近年来主张以抗血小板药物治疗后仍呈HPR取代"抵抗"一词[1,2,3]。有研究显示接受氯吡格雷治疗后仍呈HPR可作为ACS患者发生主要不良心血管事件的预测因素之一，尤其是对于接受PCI的患者[17]。
我们采用为多个国际大型临床试验中所使用的VerifyNowP2Y12系统检测血小板反应性[7,8,18,19]，表明氯吡格雷治疗后HPR发生率总体为48.7%，与上述相关研究报道相似。本研究表明，氯吡格雷对血小板反应性的抑制存在着较大的个体差异，而替格瑞洛、普拉格雷作为新型P2Y12受体抑制剂显示出高效、恒定的抑制血小板反应性的效应。我们对22例氯吡格雷治疗后仍呈HPR患者调整治疗方案，一周后再次检测P2Y12血小板反应性，发现替换为替格瑞洛或普拉格雷治疗后能有效抑制血小板功能，尤其是替换为替格瑞洛治疗者，其抑制血小板效应显著增强，与Gurbel等[20]的RESPOND研究报道一致。我们同时还比较了氯吡格雷治疗后HPR者调整治疗方案与维持原方案治疗的血小板反应性，发现调整治疗方案后抑制血小板功能更强。
迄今为止，对于稳定性冠心病及ACS未接受PCI的患者，无证据表明实验室测得的HPR是临床事件的独立危险因素。如ADRIE研究表明[21]，稳定性冠心病患者的血小板功能与临床缺血事件无关联。TRILOGY－ACS研究[22]入选了未接受PCI的病情稳定的ACS患者，其血小板功能亚组分析未能显示出HPR是主要临床缺血事件的独立危险因素。但是，众多研究结果表明，氯吡格雷治疗后的HPR是PCI术后血栓事件的独立危险因素。ADAPT－DES研究[8]表明，HPR者的早期和晚期支架内血栓风险分别为非HPR者的3.0和2.5倍，约60%的早期支架内血栓事件可用HPR解释，其预测价值在ACS接受PCI的患者中更明确。因此，P2Y12受体抑制剂治疗后的HPR可能作为ACS接受PCI的患者发生早期支架内血栓这一小概率事件的预测指标。
作为单中心小型临床研究，我们的工作存在局限性，如入选病例数偏少，由于随访时间较短，未观察PCI后患者不良心血管事件的发生率，包括使用新型口服P2Y12受体抑制剂后出血事件的发生率。不过，我们的工作表明替格瑞洛和普拉格雷等新型口服P2Y12受体抑制剂能够更有效抑制国人血小板功能，其效应恒定、个体差异相对较小，可为氯吡格雷治疗后HPR者、临床或PCI显示出高血栓风险的ACS患者的抗血小板治疗提供新选择。
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