文章来源：中华心血管病杂志,,44(01)
冠状动脉病变从无症状的动脉粥样硬化斑块逐步向薄纤维斑块帽或者不稳定斑块进展的机制，目前尚不完全明确。动脉粥样硬化斑块中的微血管在冠状动脉斑块的生长和变化中扮演着非常重要的角色。微血管通过增加供应斑块的血流，使炎性细胞和细胞因子进入动脉粥样硬化斑块中。
研究证明，红细胞的细胞膜富含磷脂和游离胆固醇，斑块内的微血管通过向斑块内输送红细胞，使红细胞的细胞膜在斑块内积累，进一步扩大了斑块坏死中心的范围，从而刺激不稳定斑块的生长，增加斑块破裂的风险[1]。因此，通过最新发展的介入影像学技术识别和探究冠状动脉斑块内微血管，进而探索微血管对动脉粥样硬化斑块影响的机制，对防治冠心病具有非常重要的意义。
1．微血管在光学相干断层成像(opticalcoherencetomography，OCT)中的表现：
OCT是一种新发展起来的将近红外光学相干技术与激光扫描共焦技术结合起来的一种层析成像技术。OCT的最大优势是它的高分辨率(10～20μm)，其分辨率高于血管内超声(IVUS)10倍以上。OCT高分辨率和对组织的特异性识别作用使得其具有重要的临床应用价值[2]。OCT能够检测斑块破裂和糜烂、冠状动脉内血栓、薄纤维帽粥样斑块和钙化性结节。
另外，OCT也可以对微血管的形态进行检查[3]。最近的一项研究也表明，运用OCT可对微血管进行较全面的检查[4]。微血管在OCT检查图像中的定义为：与进行OCT检查的血管腔信号不相连，同时可在3幅以上的连续OCT横截面图中识别出来，直径在50～mm的低信号管腔结构[5]。Vorpahl等[6]通过对1例尸检患者的斑块内微血管进行组织病理学检查证实，在动脉粥样斑块的OCT图像中观察到的可代表微血管的黑色小孔与斑块内微血管一致。
2．OCT检出的微血管与易损斑块之间的关系：
薄帽纤维粥样斑块等易损斑块的检出对临床干预有重要的指导作用，动脉粥样硬化斑块内的微血管与易损斑块有一定的相关性。Moreno等[7]的研究发现，在薄帽纤维粥样斑块中，微血管的密度明显增加。Tian等[8]通过对不稳定性心绞痛患者行OCT检查，发现罪犯病变和非罪犯病变的微血管检出率差异无统计学意义(35%比34%，P0.05)，但检出微血管的罪犯病变出现薄纤维帽、更大的脂质核心等易损斑块特点的比例更高，这说明微血管与易损斑块的形成有一定的关系。
易损斑块的不稳定性普遍认为是罪犯病变局部变化所引起。然而，不仅罪犯病变处的易损斑块容易破裂，非罪犯病变(非罪犯病变定义为冠状动脉造影发现狭窄，但未予治疗的病变)处的易损斑块也可出现破裂[9]。Kato等[10]对不稳定性心绞痛和稳定性心绞痛患者行OCT检查后发现，前者在非罪犯病变处不稳定斑块的检出率高于后者，但微血管在不稳定性心绞痛和稳定性心绞痛患者的非罪犯病变中出现的比例差异无统计学意义。
这项研究提示，OCT检查发现的非罪犯病变斑块内的微血管数量与急性冠状动脉综合征的类型相关性不大。但是，此项研究同样发现，急性冠状动脉综合征患者非罪犯病变中的微血管距血管管腔的距离小于非急性冠状动脉综合征患者。通过这一发现可以推测，非罪犯病变处斑块的易损性与斑块内的微血管至管腔的距离有关，即微血管到管腔的距离越近，斑块的动脉粥样硬化病变程度就越严重。
3．微血管在支架内新发动脉粥样硬化中的表现：
经皮冠状动脉介入治疗历经了3个阶段：单纯球囊扩张阶段、裸金属支架阶段和药物洗脱支架阶段。裸金属支架的置入是早期介入治疗的标准方法，但术后支架内再狭窄率为20%～30%。组织病理学发现，裸金属支架内的新生内皮是由血管早期修复时期新生血管平滑肌增殖覆盖支架构成[11]。
Takano等[12]的研究对早期(6个月)和晚期(≥5年)置入裸金属支架的冠心病患者行OCT检查，分析了支架外(支架柱之外)和支架内(支架柱与血管管腔之间)2个位置。此研究发现，在裸金属支架置入的患者中，微血管在置入早期和晚期的检出率差异无统计学意义，但早期微血管多出现在支架外，而晚期多出现在支架内。
微血管可造成动脉粥样硬化继续进展，并导致周围斑块不稳定，因此对于裸金属支架而言，随着时间的推移，微血管从支架外向支架内扩展也许是新生动脉粥样硬化的原因之一。在裸金属支架的基础上发展起来的药物洗脱支架，可抑制平滑肌细胞的过度增殖，降低了支架置入后的再狭窄率。
Kang等[13]对置入药物洗脱支架的50例患者进行OCT检查，结果显示稳定性心绞痛和不稳定性心绞痛患者微血管的检出率差异无统计学意义。将这50例患者按照药物洗脱支架置入时间≥20个月和20个月分组，两组的微血管检出率同样差异无统计学意义。这项研究也许说明，药物洗脱支架内细胞毒性药物的释放，对斑块内的微血管有一定的抑制作用，从而延缓了支架内再狭窄的出现。
4．微血管在支架置入后不同部位的表现：
对于置入支架的冠心病患者，支架覆盖的罪犯病变的不同部位对支架的反应并不相同，主要是由于支架置入后引发的炎性反应和支架的覆盖情况在不同的支架梁周围不相同所致[14,15,16]。研究表明，支架覆盖部位的斑块特点影响内膜的生长，因而支架梁对支架覆盖部位的不同特点对血管的影响十分重要[17]。
Tian等[18]回顾性分析了处行支架置入并行OCT检查的病变部位，将靶血管内置入的支架按长轴平均分成3份，分别为近段、中间段和远段。OCT图像显示，对于置入的裸金属支架，微血管在远段的检出率高于中间段。对于雷帕霉素支架等第1代药物洗脱支架，微血管在近段的检出率高于中间段，而依维莫司支架等第2代药物洗脱支架微血管的检出率极低，且在3段出现的比例差异无统计学意义。
同时，OCT检查中微血管出现越多的支架段，新生的动脉粥样硬化发生率越高。研究发现，在支架置入后受损的血管中，在置入支架的边缘可发现炎症细胞增殖增加[14]。同时，另一项研究发现，支架边缘引起的动脉损伤可造成支架覆盖和未覆盖的动脉壁之间相互作用，这一结果能促进炎症反应的发生[19]。
上述OCT检查研究发现，支架近段和远段的微血管检出率高于中间段，提示微血管与炎症反应的发生有关。此外，管壁不均一突起经常出现在支架边缘，且这种突起因支架上药物和聚合物的高度聚集，可影响局部的毒性和炎症反应的程度，支架置入后的这种不同也会造成不同部位的微血管数量不同。
另外，内皮所受到的剪切力也是众所周知的促进支架内再狭窄和血栓形成的原因。支架覆盖和未覆盖交界处的低壁面剪切力可以促使内皮细胞转化为促动脉粥样硬化内皮型，同时可刺激平滑肌细胞增殖[20]。不同类型支架的会引起不同级别的剪切力，从而导致不同级别的血管损伤，因此在不同类型支架的不同部位，微血管的数量也不尽相同。
5．糖尿病对微血管的影响：
糖尿病是冠心病患者的重要危险因素之一，研究发现在患有糖尿病的患者中，置入药物洗脱支架后发生支架内再狭窄的风险显著增加[21]。Suzuki等[22]通过OCT检查发现，糖尿病与微血管的出现呈独立相关，同时糖尿病患者的血糖越高，微血管的检出率就越高。未经胰岛素注射治疗的糖尿病患者微血管检出率高于注射胰岛素的糖尿病患者。微血管形成是糖尿病全身并发症主要的病理生理改变。研究发现，控制血糖可以延缓糖尿病微血管并发症的进展[23]。
另一项研究发现，通过严格的血糖控制使糖化血红蛋白水平下降11%，就可以将微血管并发症风险降低25%[24]。尽管目前应用多种抗血管生成的化疗药物研发出的药物洗脱支架试图抑制新生内膜的生成，但糖尿病仍然是造成支架内再狭窄的重要危险因素。因此，对于同时患有糖尿病并已行经皮冠状动脉介入治疗的冠心病患者，即便没有出现支架内再狭窄，也应重视支架置入后出现的微血管。在未来，微血管将成为合并糖尿病的冠心病患者新的治疗靶点。
6．他汀类药物对微血管的影响：
动脉粥样硬化过程中生成的微血管，与癌症患者肿瘤中生成的微血管相似[25]。目前普遍认为，细胞毒性药物通过作用于肿瘤中的微血管，从而影响肿瘤的生长和蔓延[26]。抗动脉粥样硬化治疗也许可以通过作用于动脉粥样硬化斑块内的微血管，从而影响斑块的稳定性和进展。Tian等[27]的研究通过OCT检查非罪犯病变处的微血管评估他汀类药物的抗动脉粥样硬化作用。此研究发现，通过6和12个月的他汀类药物治疗，伴随着血清胆固醇的降低，无微血管非罪犯病变的纤维帽厚度大于有微血管的非罪犯病变，提示斑块有微血管的患者需要强化他汀类药物治疗。
目前，许多研究已经报道了他汀类药物可以稳定斑块，并且能够延缓急性冠状动脉综合征的进展。Takarada等[28]的研究通过OCT检查发现，他汀类药物可以增加急性冠状动脉综合征合并血脂异常患者的纤维斑块帽厚度。此外，动物实验也显示，抗动脉粥样硬化治疗可以减少斑块内微血管的生成，进而延缓斑块粥样硬化的进展。OCT检查使评估他汀类药物的抗动脉粥样硬化作用效果成为可能。同时，OCT影像中的斑块内微血管也可以与纤维斑块帽的厚度一样，成为促进斑块稳定的治疗靶点。
冠状动脉粥样硬化易损斑块具有薄纤维斑块帽、巨大的脂质核心以及巨噬细胞浸润等特点，这些特点均可在OCT检查中得到识别[29]。除以上特点外，OCT检查发现的斑块内微血管也是易损斑块的普遍特点[30]。冠状动脉粥样硬化斑块内微血管的出现与一系列变化相关，包括纤维斑块帽厚度变薄、斑块的正性重构以及血浆中高敏C反应蛋白水平升高，而这些负性变化都将影响患者的预后。
因而，在临床上可以通过OCT检查对斑块内微血管数量和密度的检测，判断和评估不稳定斑块的易损性。对于斑块内微血管数量较多、密度较高的患者，在治疗上应强化药物干预，使其血压、血糖和血脂严格达标，从而使这些患者得到更加良好的预后。通过OCT发现和定位冠状动脉粥样硬化斑块内的微血管，并通过新技术进行靶向治疗，将有望成为急性冠状动脉综合征治疗的新方向。
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