冠状动脉微血管疾病（CMVD）是指在多种致病因素的作用下，冠状前小动脉和小动脉的结构和（或）功能异常所致的劳力性心绞痛或心肌缺血客观证据的临床综合征。年3月30日，在北京举行的第十七届中国介入心脏病学大会（CIT）上，医院心血管内科的张运院士为我们阐述了冠状动脉微血管疾病的发病机理。
冠状动脉微血管的结构和功能
冠状动脉微血管的结构包括心外膜下冠状动脉、前小动脉和小动脉三部分组成。心外膜下冠状动脉的血管内径0.5mm-5mm，主要负担血流传导的功能；前小动脉的血管内径为0.1mm-0.5mm，其主要功能是当心外膜冠状动脉灌注压或血流量发生改变时，通过血管舒缩稳定冠状小动脉压力；小动脉血管内径＜0.1mm，其主要功能是根据心肌代谢的需求调整血管张力和血流量。
当血流量从主动脉流向冠状静脉窦时压力逐渐下降。研究表明，压力下降10%发生在心外膜下冠状动脉；压力下降30%发生在前小动脉；压力下降40%发生在小动脉；压力下降20%发生在毛细血管和静脉。
冠状动脉舒缩的四大调节机制
冠状动脉舒缩的四大调节机制包括：血流介导的血管扩张、冠状动脉血流自动调节、心肌耗氧量和心肌代谢。血流介导的血管扩张主要发生在心外膜下冠状动脉和前小动脉水平，当血流切力上升时，内皮细胞释放NO、EDHF和前列环素，导致血管扩张；冠状动脉血流自动调节是在心肌代谢不变的前提下，尽管冠状动脉灌注压在较大的范围内（60-mmHg）波动，冠状动脉血流量保持不变，其机制与血管内皮功能无关，可能为前小动脉的肌源性反应；当心肌耗氧量增加时，阻力血管可充分扩张以满足心肌的需求，这种机制称为功能性充血，多种细胞因子参与这一机制，包括神经递质、血管内皮细胞产生的NO、EDHF、前列环素、内皮素等；生理状态下的心肌代谢产物二氧化碳分压或过氧化氢水平升高使冠脉扩张，缺氧状态下冠脉氧分压降低可诱导腺苷产生增多，后者刺激平滑肌细胞使冠脉显著扩张。
冠状动脉反应性充血
在一项动物实验中，当一条主要心外膜下冠状动脉短暂闭塞再行开放时，冠状动脉血流量显著增加，这种现象称之为反应性充血。研究结果显示，冠状动脉阻塞10-15秒后反应性充血的最大流量可达阻塞前的4-5倍，因此充血期的代偿血流量常高于闭塞期的缺失血流量。
冠状动脉血流量储备
冠状动脉血流量储备（CFR）是指冠状动脉接近最大程度扩张时，冠状动脉血流量（CBF）或心肌血流量（MBF）与静息状态下相应指标的比值，是测量整个冠状动脉系统储备功能的整体指标。实验研究表明，CFR＜2.5时冠状动脉储备功能已经降低，但在临床实践中，CFR＜2.0有预后意义，因而常作为CMVD的诊断指标。影响CFR的4个因素包括静息状态的冠状动脉血流量、单位体积内阻力血管的横截面积、冠状动脉血管外的压力和冠状动脉灌注压（Figure1）。冠状动脉血流量（CBF）的调控如Figure2所示。
Figure1
影响CFR的4个因素
Figure2
冠状动脉血流量（CBF）生理状态下和病理状态下的调控
冠状动脉微血管的结构异常
冠状动脉微血管结构异常多见于肥厚型心肌病和高血压病，表现为室壁间小动脉由于平滑肌细胞肥厚和胶原沉积所致的中膜肥厚，常伴有内膜增厚，从而导致小动脉管腔面积的缩小和CFR降低；冠状动脉微血管结构异常分布于整个左室，与心肌肥厚的对称性与否无关，亦可累及部分右室，从而导致冠脉阻力增大，CFR下降。
冠状动脉血管功能异常的机制
冠状动脉微血管的功能异常是导致CMVD的主要机制（Figure3）。冠状动脉血管功能异常包括内皮细胞依赖性血管舒张异常和内皮细胞非依赖性血管舒张异常。内皮细胞依赖性血管舒张异常，NO的产生和释放是内皮细胞依赖性血管扩张的最重要的机制，也是内皮细胞功能异常时最早丧失的机制；乙酰胆碱是最常见的检测内皮依赖性冠状动脉微血管功能的药物，它具有双重作用：一是通过刺激内皮细胞释放NO扩张血管，二是通过结合毒蕈碱样乙酰胆碱受体刺激平滑肌细胞收缩血管；eNOS和精氨酸酶是NO生成的两种关键的蛋白酶，精氨酸酶在冠状动脉微血管内皮细胞表达，与eNOS竞争底物L精氨酸而降低NO生成和生物利用度。
Figure3
冠状动脉微血管功能异常的机制
内皮细胞非依赖性血管舒张异常；血管活性物质通过血管平滑肌的腺苷A2受体和肾上腺素2受体，激活腺苷酸环化酶，产生cAMP，从而抑制平滑肌的钙离子内流；血管活性物质通过细胞内cAMP或cGMP信号通络使ATP依赖性K+通道开放，导致细胞膜极化和电压依赖性的Ca2+通道关闭。
微血管缩窄：在犬的实验中，冠脉左前降支内注射内皮素-1、血管紧张素II、苯肾腺素，剂量依赖性导致CBF下降和心肌缺血而对外膜冠脉无影响；在冠脉造影正常的临床患者中，冠脉内注射神经肽Y或大剂量乙酰胆碱可诱发心绞痛和心肌缺血但心外膜无显著变化；临床上，微血管缩窄可见于微血管心绞痛、稳定型和不稳定型心绞痛、心肌炎、应激性心肌病、急诊PCI后的微血管阻塞以及稳定型心绞痛PCI术后。
微血管栓塞：冠状动脉微循环的血管内栓塞可由斑块碎片、微栓子或嗜中性粒细胞-血小板聚集物所产生。
血管外机制：在左室舒张明显升高的疾病如左室肥厚、左室纤维化等，冠脉舒张与左室舒张压之间的压差减低，可导致微血管灌注减少。直接降低冠脉舒张压的疾病如主动脉瓣狭窄、冠脉重度狭窄、前小动脉缩窄、低血压等可导致微血管灌注不足。心动过速缩短左室舒张期，可进一步加重这些灌注异常。
冠状动脉微血管疾病的生物标记物
冠状动脉血流储备（CFR）是目前应用最为广泛的CMVD生物标志，在腺苷或双嘧达莫负荷试验中，可采用TTDE、TEDE、PET、MCE和CMR等多种影像学技术测量CFR。
在临床实践中，CFR＜2.0通常作为诊断CMVD的标准；在现代实验研究中，使用直径小于动物血液红细胞的不同颜色的荧光彩球技术可准确测量不同心肌区域的冠状动脉血流量，后者在负荷状态下的变化是CFR测量的真正“金标准”。
5-羟色胺又名血清素，是人体合成的活性物质，约90%的5-羟色胺合成和分布于肠嗜络细胞，通常与ATP等物质一起储存于细胞颗粒内；在刺激因素的作用下，5-羟色胺从颗粒内释放，弥散到血液，与血管平滑肌细胞和血管内皮细胞上的受体相互作用而引起血管收缩和血管舒张。年，Odaka等人在例患者的研究中发现，血浆内5-羟色胺在冠状动脉痉挛和非痉挛性心绞痛患者中无显著差别，但与非CMVD的患者相比，CMVD患者血浆5-羟色胺水平明显升高，且在冠状动脉痉挛合并CMVD的患者中最高。
可溶性尿激酶型纤溶酶活性物（suPA）是一种丝氨酸蛋白水解酶，通过与受体结合发挥作用；研究发现可溶性尿激酶型纤溶酶原激活物受体（suPAR）参与细胞粘附、游走、趋化、蛋白水解、免疫活化、组织修复、肿瘤细胞浸润等多个生物学功能；年发表的一项涉及66例患者的小型研究中，血浆suPAR水平与患者的CFR呈负相关，提示suPAR具有预测CMVD的可能。
肾胺酶是一种黄素腺嘌呤二核苷酸依赖性胺氧化酶，从肾脏分泌到血液中。年一项80例患者的研究发现，与对照组和急性阻塞性冠状动脉疾病患者相比，急性胸痛发作的CMVD患者血清肾胺酶显著升高；对患者的吸烟史、家族史、肥胖及Framingham风险评分等因素进行校正后，肾胺酶仍可作为CMVD独立的预测因子。
sST2和sCD40L广泛分布于上皮细胞、平滑肌细胞、内皮细胞及免疫细胞上。血清可溶性ST2和血清可溶性CD40配体是与炎症和AS相关的两种生物标志物。年Aslan等人在一项患者的研究中，发现与对照组相比，CMVD患者血清sST2和sCD40L水平与hs-CRP呈正相关，推测CMVD患者血清中较高的sST2和sCD40L浓度可能与炎症激活有关。
年Schroder等人在97例CMVD女性患者中对92种血清心血管疾病相关蛋白进行检测，其中乳糖凝集素4（Gal4）、生长分化因子15（GDF15）、组织型溶酶原激活因子（tPA）、血管性血友病因子（vWF）四种蛋白与患者的CFR显著相关，提示这四种蛋白有望成为CMVD的生物标志物。
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