文章来源：中华核医学与分子影像杂志,,38(7):-.
作者：覃春霞兰晓莉汪朝晖洪光威柳梅胡帆王妍谭旭波
单位： 武汉，华中科技大学同医院核医学科、分子影像湖北省重点实验室
引用本文:覃春霞,兰晓莉,汪朝晖,等.PET心肌血流绝对定量对冠状动脉微血管疾病的诊断价值[J].中华核医学与分子影像杂志,,38(7):-.DOI:10./cma.j.issn.-..07.
ThevalueofPETquantitativeanalysisofcoronaryphysiologyinthediagnosisofcoronarymicrovasculardiseaseQinChunxia,LanXiaoli,WangZhaohui,HungGuanguei,LiuMei,HuFan,WangYan,TanXubo
CiteasChinJNuclMedMolImaging,,38(7):-.DOI:10./cma.j.issn.-..07.
摘要
目的
应用静息和负荷13N-NH3PET心肌灌注显像(MPI)对心肌血流及储备功能进行绝对定量，以评估PET对冠状动脉微血管疾病(CMVD)的诊断价值，并为准确分型提供依据。
方法
前瞻性纳入年7月至年9月间23例(男16例，女7例，年龄27～70岁)临床疑诊CMVD的患者，行一日法静息＋ATP负荷13N-NH3PETMPI，使用Heartsee软件分析图像，获得心肌血流相对摄取值、绝对定量值(MBF)和冠状动脉血流储备(CFR)值。根据所获得的信息诊断或排除CMVD。结合心肌酶谱检查、心脏彩超、MRI、冠状动脉造影、CT血管成像(CTA)等结果，将确诊的CMVD患者分为不合并(1型)或合并阻塞性冠状动脉疾病型(2型)及其他类型(3型)。采用两样本t检验、单因素方差分析等分析数据。
结果
23例中17例确诊为CMVD(其中1型10例，2型3例，3型4例)，6例排除了CMVD。CMVD组与非CMVD组患者的年龄、性别、危险因素差异均无统计学意义(均P0.05)；相对摄取数据中静息、负荷左室整体平均摄取值、负荷60%最大摄取值占左室面积的百分比组间差异有统计学意义(t值：－3.～2.，均P0.05)；所有绝对血流定量指标(包括静息及负荷状态左室整体MBF、CFR，以及最小象限MBF、CFR)组间差异均有统计学意义(t值：－8.～－3.，均P0.05)。3种类型的CMVD患者的相对摄取数据组间差异无统计学意义(F值：0.～1.，均P0.05)。绝对血流定量数据中静息、负荷左室整体MBF平均值、最小象限平均值组间差异均有统计学意义(F值：3.～8.，均P0.05)。
结论
PET心肌血流绝对定量可为CMVD的诊断和准确分型提供一种无创、安全、准确的检查方法。
冠状动脉包括内径0.5～5.0mm的心外膜下冠状动脉、内径0.1～0.5mm的前小动脉和内径0.1mm的小动脉3个节段[1]。冠状动脉微血管病变(coronarymicrovasculardisease，CMVD)是指在多种致病因素的作用下，冠状前小动脉和小动脉的结构和(或)功能异常所致劳力性心绞痛或心肌缺血的临床综合征，是冠状动脉粥样硬化性心脏病(简称冠心病)的一种类型。心肌缺血发生的机制包括心外膜下冠状动脉粥样硬化疾病、血管痉挛性疾病和冠状动脉微血管功能障碍3种原因间可能重叠[2]。未来冠心病治疗的突破，取决于对CMVD的理解和干预[3]。
CMVD发病率高，涉及患者人群广泛。常规冠状动脉造影、超声心动图、心脏MR(cardiovascularMR，CMR)等无法准确评价CMVD。冠状动脉微血管功能通常通过检测冠状动脉血流储备(coronaryflowreserve,CFR)功能来评估[2]。PET被认为是无创评价CFR的"金标准"，可提供心肌血流绝对定量(myocardialbloodflow,MBF)数值及CFR[4,5]。研究[6]显示CFR2是不良心血管事件的独立预测因素，微血管病变使心肌梗死后患者的心血管不良事件发生风险增加。目前缺少通过PET评估CFR以诊断CMVD的前瞻性临床研究。本研究通过13N-NH3PET心肌血流灌注静息和负荷显像，获得MBF和CFR，初步探索PET显像对CMVD的诊断价值。
资料与方法
1．研究对象。本研究为前瞻性研究，获得华中科技大学同济医学院伦理委员会批准(S)。年7月至年9月连续纳入23例患者，其中男16例，女7例，年龄27～70(50.3±11.3)岁。收集所有患者检查完整的临床及影像资料，与其签署知情同意书。纳入标准：(1)年龄20～80岁，性别不限；(2)患者有心慌、胸痛、胸闷等症状，而形态学影像[冠状动脉CT血管成像(CTangiography,CTA)、冠状动脉造影]为阴性，或为阳性但与症状不符；(3)近期有心电图、超声心动图、心肌酶等检查结果。排除标准：(1)ATP过敏者；(2)收缩压90mmHg(1mmHg＝0.kPa)、心率40次/min、严重心律失常、Ⅱ度以上房室传导阻滞或有气喘病史者；(3)急性心肌梗死、急性心肌炎、心包炎或心内膜炎者；(4)急性全身疾病或感染、未控制的代谢性疾病、严重肺部疾病、严重肝肾功能障碍；(5)妊娠及哺乳期妇女。
2.PET/CT显像及图像重建。患者检查前日及当日不饮茶和咖啡，停用钙拮抗剂、硝酸酯类等扩血管药及茶碱类药物至少2个半衰期，检查当日无需空腹。显像仪器为美国GEDiscoveryVCT。采用一日法完成静息＋负荷13N-NH3PET心肌灌注显像(myocardialperfusionimaging,MPI)，具体流程如下：首先建立静脉通道，接3导联心电监护，定位后行CT扫描，将检查床移动至PET扫描位置，静息状态下床边注射13N-NH3(用GEMINItrace回旋加速器生产)MBq后即刻开始动态二维采集心脏图像10min，扫描1个床位；间隔30min后行负荷显像，扫描范围同静息显像，采用微量注射泵注射ATP(按体质量0.14mg·kg－1·min－1，共注射6min)，3min时床边注射13N-NH3MBq后即刻开始动态二维采集心脏图像10min。静息及负荷显像均进行CT衰减校正。采用有序子集最大期望值迭代法进行图像重建，将动态图像分为前2min的早期相和后8min的晚期相；对采集的图像进行容积图像协议重回放(VIPreplay)并重建获得门控数据。
3．图像处理。使用经美国食品与药品监督管理局(FoodandDrugAdministration,FDA)批准的Heartsee软件处理图像，首先生成断层图像、靶心图及各壁相对摄取杯状图，然后进行绝对定量分析，依次勾画静息和负荷图像的高位升主动脉、低位升主动脉、肺动脉、右心室、左心房和降主动脉的感兴趣区(regionofinterest,ROI)，选择其中最佳的ROI作为动脉输入，软件自动分析ROI并计算获得静息和负荷状态下左心室整体及各壁的MBF和CFR值；使用Emory心脏工具箱分析门控数据获得心脏功能参数。
4．图像分析。由2位有PET/CT诊断经验的核医学医师共同阅片，结合PET/CT所得的结果及患者其他影像及临床资料分析，并与心内科医师讨论后达成一致结论。
5．诊断标准。CMVD的诊断标准：负荷MBF和CFR值减低(MBF2.4，CFR3.4)，伴或不伴心肌血流分布不均匀[7]。分型：不合并阻塞性冠心病的CMVD(1型)须满足：冠状动脉造影、CTA显示冠状动脉无阻塞性病变(狭窄程度50%)，排除冠状动脉痉挛、心肌病；合并阻塞性冠心病的CMVD(2型)须满足：冠状动脉造影、CTA显示冠状动脉有阻塞性病变(狭窄程度≥50%)，排除冠状动脉痉挛、心肌病；其他(3型)：除外1型和2型，包括在应激性心肌病、肥厚型心肌病、扩张型心肌病、心肌炎、主动脉瓣狭窄、Anderson-Fabry病、心肌淀粉样变性等。
6．统计学处理。采用IBMSPSS22.0软件分析数据。计数资料用频数表示，率的比较使用Fisher确切概率法。符合正态分布的计量数据以±s表示，不同组间各参数的比较首先进行方差齐性分析，2组间比较采用两样本t检验，多组间比较方差齐时采用单因素方差分析，方差不齐时改用Kruskal-WallisH检验，P0.05为差异有统计学意义。
结果
23例疑诊患者中，17例(74%)被诊断为CMVD，6例(26%)排除(图1)。17例CMVD患者中，1型10例(图2)，2型3例，3型4例。
图1非缺血性心脏病患者(男，58岁)静息＋ATP负荷13N-NH3PET心肌灌注显像(MPI)图。 绝对定量图示静息及负荷状态左心室整体及各壁平均血流绝对值、冠状动脉血流储备(CFR)值大致正常
图21型冠状动脉微血管病变(CMVD)患者(女，54岁)静息＋ATP负荷13N-NH3PET心肌灌注显像(MPI)图。A.相对摄取图示左心室心尖段心肌梗死，间壁、下壁、下侧壁多个节段心肌不同程度缺血；B.绝对定量图示静息状态左心室下壁血流绝对值减低，左心室整体及其余各壁平均血流绝对值大致正常，负荷左心室整体及各壁平均血流绝对值减低，冠状动脉血流储备(CFR)值减低；左心室轻度扩大；心尖部及下壁运动减弱；收缩功能减低(静息射血分数38%)
诊断与排除CMVD组患者的年龄分别为(48.71±11.53)和(56.67±8.29)岁，2组年龄、性别及糖尿病、血脂异常、高血压、吸烟、饮酒、冠心病家族史、心肌酶异常等危险因素差异均无统计学意义(均P0.05)。相对摄取数据选取静息、负荷左室整体平均摄取值、最小象限平均值、相对摄取60%的心肌面积占左室总面积的百分比进行分析，排除CMVD组静息、负荷左室整体平均摄取值、静息最小象限平均值较高，负荷相对摄取60%的心肌面积较小，组间差异有统计学意义(t值：－3.～2.，均P0.05)；静息、负荷最小象限平均值、静息相对摄取60%的心肌面积组间差异均无统计学意义(t值：－1.和1.，均P0.05)；绝对血流定量数据选取静息、负荷左室整体MBF平均值，左室整体CFR平均值，静息、负荷左室MBF最小象限平均值及CFR最小象限平均值进行分析，组间差异均有统计学意义(t值：－8.～－3.，均P0.05)。具体见表1。
由表2知，3种类型的CMVD相对摄取数据组间差异均无统计学意义(F值：0.～1.，均P0.05)。绝对血流定量数据中静息、负荷左室整体MBF平均值、静息、负荷左室MBF最小象限平均值具有1型2型和3型的趋势，各项指标组间差异均有统计学意义(F值：3.～8.，均P0.05)；左室整体CFR平均值及CFR最小象限平均组间差异均无统计学意义(χ2值：0.和0.，均P0.05)。
讨论
CMVD发病率高，研究[8,9,10]表明超过60%的阻塞性冠心病患者共存CMVD，高达67.4%的非阻塞性冠心病患者存在CMVD，且非阻塞性冠心病在稳定性心绞痛患者中的比例逐年增加。纳入例稳定性心绞痛患者的研究[10]示，与阻塞性冠心病类似，非阻塞性冠心病同样会增加男性和女性患者的主要心血管不良事件发生率。因此CMVD的尽早检出、明确诊断和及时治疗至关重要。
目前临床常规应用的评价CMVD的方法有限，其中无创伤性技术包括PET、经胸超声冠状动脉血流显像(transthoracicDopplerechocardiography，TTDE)、SPECT、CMR；有创伤性技术包括选择性冠状动脉造影、冠状动脉内多普勒血流导丝技术、温度稀释法测量冠状动脉血流和CFR、微血管阻力指数。PET最大的优势是可作各种精准的物理修正并测量静息和充血状态下的心肌血流绝对值，能对整个心脏及局部心肌的微血管功能状态进行完整评价，且空间分辨率比传统SPECT高；但也有耗时、花费高、技术要求高、不能反复测量以及有辐射等缺点。TTDE具有无创、省时、可床旁检查、花费较低和可重复测量等优点，但仅在评价左前降支的微血管功能时具有较高的可靠性，且超声医师必须具有操作经验。SPECT有较高的诊断灵敏度和阴性预测价值，但无法定量测定CFR，且空间分辨率低、有辐射。CMR空间分辨率较高、无辐射、无信号衰减、可同时检测心肌功能、组织形态、心肌灌注、心肌水肿和纤维化，已逐渐成为无创评价心肌病变的"金标准"，但钆造影剂在肾功能不全患者中易引起不良反应，且有诸多禁忌证。冠状动脉造影仅能显示占整个冠状动脉树5%的、直径大于μm的血管，95%的小血管无法显示[11]。冠状动脉内多普勒血流导丝测量CFR被认为是有创检查的"金标准"，缺点是有创伤，操作麻烦。温度稀释法与冠状动脉内多普勒测量的CFR具有良好的相关性，但其测定值会受压力、温度、盐水注射剂量和速度、盐水与血液混合不匀等因素的影响，有一定变异。微血管阻力指数可特异性地评价狭窄病变远端的微血管功能，但其测定值与心血管事件的关系尚不明了。本研究结果显示，可根据经PET检测获得的MBF值对CMVD进行准确诊断，结合患者临床及其他影像资料还可对CMVD进行准确分型，具有无创、安全、准确等优点。
本研究为PET测定MBF和CFR值建立了流畅的检查程序，患者可在1h内完成静息和药物负荷检查，所有患者均能耐受并配合，未见明显不适。整个流程安全、相对简便。需要注意的是，在检查流程中，各个步骤均应建立严格的质量控制，如注射13N-NH3后应及时启动图像采集、ATP药物负荷中3min注射13N-NH3、图像处理中ROI的选择等。
本研究有以下特点：(1)为前瞻性研究，连续纳入病例，一定程度上可以避免选择偏倚；(2)入组病例临床资料齐全；(3)均为临床怀疑CMVD的病例，因此本组诊断CMVD的比例较高(74%，17/23)，这为进一步临床诊断和治疗决策提供了直接依据；(4)结合患者临床和其他影像学资料，可以对CMVD患者进一步进行具体分型，而不同类型的CMVD治疗方案不同[2]；(5)结果显示绝对定量数值比相对摄取比值具有更大的意义，不同组间差异具有统计学意义。综上，应用PET获得MBF和CFR值对于CMVD的诊断、鉴别诊断、风险分层、治疗决策及后续疗效评估具有重要的临床意义。本研究的不足之处在于：(1)样本量较少；(2)时间较短，缺少随访数据，仅研究了PET对CMVD的诊断价值，而没有研究各项指标对预后的价值。上述问题均有待在今后的工作中进一步完善。
志谢
志谢 雷鸟公司、美国德克萨斯大学安德森肿瘤中心TinsuPan教授，美国德克萨斯大学麦戈文医医院K.LanceGould教授和NilsP.Johnson教授对本研究提供的软件技术支持以及疑难病例诊断中的会诊意见
利益冲突
利益冲突 无参考文献
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