作者：薛萌（医院）
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缺血性脑血管病占所有脑卒中80%以上，脑动脉硬化为缺血性脑卒中的主要发病因素，特别是颈内动脉系统，严重的颈动脉狭窄发生卒中风险极大[1]。在药物治疗之外，常用的外科手术还包括颈内动脉支架成形术(CAS)以及颈动脉内膜切除术(CEA)。
CAVATAS研究、SAPHIRE研究表明CAS较CEA有明显的优越性。而CREST研究等则显示CAS与CEA的安全性及有效性相差不大，这表明CAS应当被更广泛的运用于脑血管疾病的预防及治疗中。随着CAS的大量开展，我们发现颈动脉支架后再狭窄(in-stentrestenosis，ISR)的发生率越来越多见。本文拟从ISR的发病率、机制、影响因素、防治方法等方面系统阐述，以期让更多临床工作者对其深入了解并引以重视。
发病率CAVATAS实验[2]、CREST实验[3]、SAMMPRIS实验[4]等国际上大宗的颅内支架多中心随机对照研究，大致报道CAS术后再狭窄的发生率为1%至21%。
颈动脉支架后再狭窄机制支架内再狭窄的机制包括血栓形成、内膜过度增生、血管重构等。支架植入后，因电荷的相互吸引，在支架表面覆盖一层血小板，此后5～7d内附壁血栓形成达到高峰。机械性扩张损伤血管内膜，内皮细胞撕脱，内皮下基质与胶原暴露，为血小板附着、聚集提供条件，促使血栓的形成，而血栓中的生长因素等又会促进中层平滑肌细胞增殖。
支架扩张对血管壁的损伤刺激局部巨噬细胞浸润，并引发一系列的炎症反应，而炎症反应又促使巨噬细胞等炎性细胞聚集，同时也会激活血管壁中层平滑肌细胞。炎性细胞活化后释放细胞因子及生长因子，从而促使平滑肌细胞和血管内膜增生。
扩张支架过程中造成血管壁撕裂、中层变薄，在随后的修复过程中伴有血管壁的重构。另一方面球囊扩张所致破损斑块表面血栓形成、血管壁弹性回缩、血管壁的负性重构等因素也与CAS术后再狭窄有关。血管外膜炎症的浸润导致外膜纤维化，从而限制了血管代偿性扩张，导致负性重构。
影响因素吸烟既往研究显示，吸烟是动脉粥样硬化、脑血栓形成的重要危险因素之一，吸烟可增加脑卒中的危险性。烟雾中的尼古丁以及一氧化碳可损伤动脉内皮细胞，导致动脉内壁发生水肿，胆固醇渗入、沉着，血小板黏附、纤维蛋白原含量升高。尼古丁还能促使儿茶酚胺的释放，导致动脉痉挛，血流速度下降，血液呈高凝状态，容易导致血栓形成。白细胞的黏附功能在支架成形术后支架内再狭窄发挥重要的作用，血管内皮的损伤，炎症造成白细胞黏附分子的表达可增强白细胞的黏附功能。吸烟患者的白细胞黏附增强。所以研究认为吸烟是支架内再狭窄的危险因素。
高血压它是动脉粥样硬化主要危险因素之一。有研究称高血压病是支架内再狭窄的独立危险因素。高血压患者血管活性物质、肾素、血管紧张素水平较高，导致血管平滑肌张力长期增加，从而导致细胞内皮损伤、代谢紊乱、增生，加速再狭窄的发生。
糖尿病糖尿病与动脉硬化具有密切的相关性。研究显示，在糖尿病发病以前已经出现了胰岛素抵抗，而高胰岛素加上脂质代谢异常，促使脂质沉积于血管壁，血管阻力增加，加速动脉粥样硬化。胰岛素还可以增加血管其对儿茶酚胺的反应性、还能够促使细胞发生有丝分裂，促进平滑肌的生长。高血糖和损伤血管内皮细胞，导致促生长因素和凝血因子分泌增加，导致血栓形成。糖尿病患者血小板聚集能力增强，更容易导致血管闭塞。
高脂血症它是动脉粥样硬化的主要危险因素，而动脉粥样硬化是引起支架内再狭窄的主要因素。动脉粥样硬化的中心发病学说就是脂类代谢异常，动脉粥样硬化与总胆固醇、高密度脂蛋白、低密度脂蛋白、脂蛋白等都具有密切的关系。高血脂还会导致血流减慢、血液黏稠度增加，更容易导致血小板等沉积，促生长因子释放增加，加速再狭窄的发生。
支架的选择支架的长短、直径的选择，支架本身的材质、外形的设计，支架释放后残余的狭窄程度等均会影响到支架后再狭窄。有研究表明[5]，颈动脉支架置入术后的再狭窄是潜在的长期的后遗症，有可能就发生在支架置入的手术过程当中。而残余狭窄也是支架后再狭窄的一个重要的临床因素。亦有研究表明[6]，颈动脉支架术的确存在6个月内再狭窄的低发生率，过度增生的内膜只是部分地被支架再膨胀所代偿，然而，一定水平的残余狭窄与支架后再狭窄并无相关性。
抗血小板药物抵抗在Mazighi等人报告[7]的一例病例中，69例CAS患者术后每日口服氯吡格雷75mg，阿司匹林mg，3个月后观察到明显的ISR。实验室检测发现患者存在氯吡格雷抵抗性。在氯吡格雷剂量增加计量后，再次行DSA发现ISR消失。作者认为早期ISR可能与药物抵抗有关。
斑块脱垂有报道称[8]，一例患者在初次CAS手术后10天，患者发生了TIA，对患者再次行了CAS治疗。然而，超声检查显示第二次CAS手术后6天再次发生ISR。随后，病人被安排了一次手术，以摘除植入的支架。活检结果显示，有一个动脉粥样硬化斑块向支架内脱出。所有很多研究指出，在早期动脉粥样硬化斑块脱垂可能导致ISR，使CAS疗效打折。
检查CTA是一种无创性检查，分辨率高，获取时间短。它的可靠性已被证实，发现严重狭窄(70%)未经治疗的颈动脉，敏感性为%。特异性63%。CTA检测颈动脉狭窄70%的阴性预测值为%[9]。
DSA是目前评价闭塞性颈动脉疾病的金标准。它能对不同程度的ISR进行检测和分级。DSA通常用于ISR是否需要积极进行干预。然而，作为一种侵入性检查，DSA在不同患者中可能导致神经并发症的发生率在1.3%至2.63%之间[10]。
OCT光学相干断层成像技术（OCT）作为当今最高分辨率的腔内影像学技术，它能够清楚的呈现支架植入术后支架膨胀不全、即刻支架丝贴壁不良、支架丝断裂、支架后再狭窄发生以及随访过程中支架丝内膜覆盖等情况，有助于指导、优化支架植入及术后药物调整，有显著的临床价值[11]。
防治虽然CAS后大部分ISR无症状，但有些再狭窄可能发展为完全闭塞，而有些则可能导致缺血性事件。目前，人们普遍认为症状50%的再狭窄是需要治疗的[12]。但治疗无症状再狭窄的标准仍有很大争议。
对于合并危险因素较高的患者，术后应严格控制危险因素，并积极调整饮食、生活作息等以降低再狭窄的发生率。支架置入或常规使用抗凝和抗聚药物，降低血栓形成的风险，从而降低再狭窄的发生。
有研究[13]认为利用药物洗脱支架对内膜增生的抑制，可以预防颈动脉支架置入的再狭窄。目前认为，颈动脉内药物洗脱支架置入术是可行的和安全的，但是需要更多的临床经验去评估其疗效。
“支架末端”狭窄多出现在颈动脉弯曲或扭结的支架上。在ICA内也有远端弯曲处病灶没有再狭窄。是因为支架末端是在动脉的一段直线上，而不是在弯曲附近。因此，放置支架的方式头端及尾端都应在血管平直段。
对支架术后再狭窄的患者来说，临时支架的球囊成形术治疗支架后再狭窄是一个可行、安全、临床有效的治疗方案（如图1A、1B、1C）。同时还可以选择二次支架植入（如图2）。
图1A：左侧颈内动脉CAS后6个月后复查DSA提示支架内再狭窄；图1B：对支架内再狭窄进行球囊扩张；图1C：球囊扩张后复查DSA提示支架内狭窄解除。
图2A：左侧颈动脉CAS术后6个月复查DSA提示支架内再狭窄；图2B：再次进行CAS手术，复查DSA提示狭窄解除。
颞浅动脉大脑中动脉和颈外动脉搭桥术也是重建支架置入后再狭窄的方法之一。更好的解决办法可能是传统的开放式外科手术：支架去除斑块、血管成形、血管插入等。根据以往的经验，使用血管内放射法可以治疗冠状动脉再狭窄，提示放射治疗也许对颈动脉再狭窄有效。近距离放射疗法治疗颈动脉支架术后再狭窄已有初步的经验。另有小样本研究表明，相较支架再闭塞，忽略放射线的不良反应，三维重建的定向外放射治疗颈动脉支架后再狭窄是可行的，但是由于后期的支架血栓形成的风险，并不推荐采用这种放射治疗来预防支架治疗的再狭窄。
总之，随着CAS技术的广泛应用。越来越多的研究显示血管内支架植入术在颈动脉狭窄的治疗上有其独特优势，但其诸多并发症，特别是ISR的发生使其临床有效性、安全性受到影响。在术前评估好手术风险，做好手术预案，术中小心操作，术后控制危险因素对减少ISR的发生是至关重要的。同时需要定期复查，以便发现ISR进行及时干预。
参考文献：（略，点击阅读原文可查看）
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