静注人免疫球蛋白（pH4）
在治疗自身免疫疾病和炎症
所引发皮肤病的应用
论文作者
于引航，傅绍兰综述，杨莉，李常禄
哈尔滨派斯菲科生物制药股份有限公司
关键词：静注人免疫球蛋白（pH4）；自身免疫疾病；炎症；皮肤疾病
摘要静注人免疫球蛋白（pH4）是由多种蛋白组成，包括IgG、IgM、IgA、IgE抗体及少量的白蛋白，还包括氯化钠、麦芽糖等物质。由于IVIG从健康人血浆中提取，因此含有多种人体所需要的自然抗体，一直以来被用作治疗传染性疾病和免疫缺陷疾病。近些年发现IVIG可以治疗多种临床疾病，包括自身免疫和炎症疾病及其所引起的多种皮肤科相关疾病。本文针对IVIG治疗因自身免疫系统紊乱或炎症引发的皮肤疾病的应用作一综述。
静注人免疫球蛋白（pH4）是从健康人血浆中提取，含有多种人体所需要的自然抗体，一直以来被用于治疗传染性疾病和免疫缺陷疾病。近些年发现IVIG能够治疗的临床疾病种类越来越多，包括自身免疫和炎症疾病及其所引起的多种皮肤科相关疾病。IVIG由多种蛋白组成，包括IgG、IgM、IgA、IgE抗体及少量的白蛋白，还包括氯化钠、麦芽糖等物质。目前市场有冻干和液体两种剂型。IVIG治疗自身免疫疾病的机制比较复杂。研究表明，在自身免疫疾病患者体内产生了过多自身抗体，IVIG作为免疫调节剂，通过与机体内的抗体相互作用，阻止它们与自身抗原反应使其恢复平衡。本文现就近年来IVIG在自身免疫或炎症疾病引发的皮肤病的应用方面作一综述。
1药物不良反应引发的皮肤病药物尤其是抗癫痫药最常见的不良反应表现为从轻度斑丘疹到超敏反应综合征（hypersensitivitysyndrome，HSS）、Steven-Johnson综合征（Steven-John-sonsyndrome，SJS）和中毒性表皮坏死松懈症（toxicepidermalnecrolysis，TEN）等致死性皮肤不良反应。组织病理学研究表明，SJS/TEN患者的角质化细胞大量凋亡坏死导致大片表皮脱落，被认为是特异质的超敏反应，可能与药代动力学异常、潜伏感染病毒的激活和免疫反应有关。
研究表明，给TEN患者注射IVIG能够显著增加其血清、组织液和表皮中IgG浓度，而在表皮中IgA和IgM并没有变化，这表明IgG能够直接作用在病灶部位。由于SJS和TEN的发病临床影响不同，对糖皮质激素和IVIG治疗的反应不同，因此用IVIG对SJS和TEN的治疗效果并不一致。大量的临床试验表明，用超过2g/kg治疗剂量的IVIG治疗TEN3~4d，会呈现出良好的治疗效果，而低于2g/kg的剂量，则治疗效果不明显。相反，低剂量的IVIG（0.4g/kg）连续治疗5d，87.5％SJS患者的病情会有明显的改善。有研究表明，类固醇激素配合IVIG的治疗方式可治疗重症SJS和TEN患者。
2自身免疫性大疱病天疱疮是一种慢性、复发性的表皮内棘刺松懈自身免疫性大疱皮肤病。患者体内存在针对Ca2+依赖的细胞间黏连分子——钙黏蛋白的抗体。在寻常型天疱疮中，自身抗体直接攻击桥粒芯糖蛋白-3和桥粒芯糖蛋白-1。在落叶性天疱疮中，自身抗体仅攻击桥粒芯糖蛋白-1。自身免疫性大疱病需要长期使用糖皮质激素或免疫抑制剂治疗，该两类药物不良反应均较大，长期使用会给患者带来其他的疾病，因此使用静注人免疫球蛋白（pH4）治疗大疱性皮肤病是许多学者的选择。
研究表明，静注人免疫球蛋白（pH4）通过调控机体独特型网络免疫系统增加天疱疮抗体的分解，从而降低血清中自身抗体的浓度。另一项体内体外试验表明，静注人免疫球蛋白（pH4）可抑制自身抗体与桥粒芯糖蛋白-3的结合，从而降低该蛋白被自身抗体降解。BYSTRYN等和BAUM等分别对6例和12例寻常型天疱疮患者给予静注人免疫球蛋白（pH4）治疗（总量2g/kg，3~5d为1疗程），能够有效、迅速地控制和改善病情。在对落叶性天疱疮患者治疗中，静注人免疫球蛋白（pH4）也有明显的治疗效果，停药后病情较长时间内不再复发，显示出良好的稳定性。
2.1大疱性类天疱疮
大疱性类天疱疮是易发于老年人的大疱性皮肤病。临床上以躯干、四肢出现张力性大疱为特点。目前认为BP是一种自身免疫性疾病。取有活动性皮损患者的末梢血作间接免疫荧光检查，结果显示，血循环中有大量的抗BPAG1或BPAG2的IgG抗体。有临床研究表明，对BP患者注射2g/kg剂量的IVIG，连续治疗3个月，病情可获得明显改善。
2.2妊娠性类天疱疮
妊娠性类天疱疮是发于女性在怀孕期间自身抗体攻击羊膜BP抗原所导致的大疱性皮肤病。研究表明，产前和产后3个月内，每2到3周采用2g/kg剂量的静注人免疫球蛋白（pH4）能够显著抑制PG的发展。
2.3瘢痕性类天疱疮
瘢痕性类天疱疮为自身免疫疾病，由抗结膜基底膜抗体与抗原结合导致的炎症。见于结膜慢性、双侧性、进行性瘢痕形成和皱缩伴角膜混浊，是一种较少见的慢性黏膜组织水疱大疱性疾患。研究表明，给该病患者注射2g/kg的静注人免疫球蛋白（pH4），注射2到3周后病情被显著抑制。
2.4获得性大疱性表皮松懈症
获得性大疱性表皮松懈症是一种慢性表皮下大疱性皮肤病，该病的发生与自身免疫因素有关。抗Ⅶ型胶原的免疫反应抗体是抗位于锚原纤维的Ⅶ型胶原蛋白，其可与Ⅶ型胶原的a链结合，导致锚原纤维数量减少。该病治疗较困难，大剂量的皮质类固醇激素和免疫抑制剂硫唑嘌呤、氨苯砜及环磷酰胺对经典的机械性大疱型几乎无效。诸多临床实验证明，采用静注人免疫球蛋白（pH4）治疗能够有效抑制和改善病情。
2.5线状IgA大疱性皮肤病
线状IgA大疱性皮肤病又名儿童慢性大疱病，是一种罕见疾病。由于其具有基底膜线状IgA沉积，多不伴发谷胶敏感性肠病，HLA-B8阳性仅为30%，与大疱性类大疱疮和疱疹样皮炎完全不同，是一种发生于儿童和成年人的慢性获得性表皮下水疱病。研究表明，静注人免疫球蛋白（pH4）对该病有较好的改善和治疗作用。
▲大疱性类天疱疮是易发于老年人的大疱性皮肤病
3结缔组织病3.1皮肌炎
皮肌炎是一种补体依赖性微血管病，为自身免疫性疾病，伴C3激活和膜攻击复合物在毛细血管沉积。通常治疗皮肌炎选择的是类固醇类药物或类固醇联合免疫抑制剂（硫唑嘌呤、甲氨蝶呤和环孢菌素），但会产生较大的副作用。研究表明，静注人免疫球蛋白（pH4）可抑制活化的T细胞从毛细血管向肌肉纤维迁移。DALAKAS等对8例患者予IVIG2g/kg治疗，1次/月，连续治疗5个月，结果显示，患者的肌力均明显增强，皮疹较前消退明显。其他的临床治疗方法包括给予IVIG0.1g/（kg·d），1周5d，连续治疗2周，或0.4g/（kg·d），连续治疗5d，连续观察3至4个月，80％患者病情均得到明显的改善。
通过类固醇激素联合静注人免疫球蛋白（pH4）治疗也显示出良好的治疗效果，可明显改善各种自身免疫性炎症所导致的多发性皮肌炎，包括青少年型皮肌炎或坏死性肌病。IVIG还可以治疗皮肌炎相关并发症，如溃疡性皮肤病变和皮肤钙质沉着症。研究表明，亚急性皮肤红斑狼疮和系统性红斑狼疮患者，在长期使用类固醇激素治疗后会产生抗药性，此时采用静注人免疫球蛋白（pH4）1g/（kg·d）连续治疗4周，病情得到显著改善，且不会产生抗药性。
3.2系统性硬化症
系统性硬化症也称为硬皮病，是一种以局限性或弥漫性皮肤增厚和纤维化为特征的全身性自身免疫病。病变特点为皮肤纤维增生及血管洋葱皮样改变，最终导致皮肤硬化、血管缺血。作为一种自身免疫病，往往伴抗核抗体、抗着丝点抗体、抗Scl-70等自身抗体。采用静注人免疫球蛋白（pH4）2g/kg，每个月5d治疗，连续治疗6个月，发现SSc显著得到改善，证明IVIG可作为治疗SSc的有效药物。还有研究表明，静注人免疫球蛋白（pH4）对混合性结缔组织病也有很好的治疗作用。
4过敏性疾病4.1遗传过敏性皮炎
遗传过敏性皮炎又称特应性皮炎，特征为患者或其家族中可见明显的“特应性”特点：①容易罹患哮喘、过敏性鼻炎、湿疹的家族性倾向；②对异种蛋白过敏；③血清中IgE高；④血液嗜酸性粒细胞增多。临床分3期：婴儿期呈急性或亚急性湿疹状；儿童期及青年期为亚急性或慢性湿疹状。临床研究表明，给患病儿童注射IVIG2g/kg，能够显著抑制特应性皮炎的发生发展，但对成年人效果不明显。
4.2慢性荨麻疹
慢性荨麻疹是指由各种因素致使皮肤、黏膜、血管发生暂时性炎性充血与组织内水肿，病程超过6周者称为慢性荨麻疹。病因常不确定。临床表现为患者不定时地在躯干、面部或四肢发生风团和斑块。发作从每日数次到数日1次不等。对慢性荨麻疹患者注射2g/kg的静注人免疫球蛋白（pH4），治疗5d以上，病情大部分痊愈或明显好转。
▲静注人免疫球蛋白（pH4）可治疗过敏性疾病
5血管炎和血管病变5.1特发性血小板减少性紫癜
特发性血小板减少性紫癜是一种器官特异性自身免疫性出血疾病。该病由机体产生抗血小板自身抗体导致单核巨噬系统破坏血小板过多造成血小板减少，一般起病隐袭，表现为散在的皮肤出血点及其他较轻的出血症状，如鼻衄、牙龈出血等。紫癜及淤斑可出现在任何部位的皮肤或黏膜，但常见于下肢及上肢远端。目前治疗方案取决于患者的年龄、病情严重度及患者的经济实力。儿童ITP治疗为连续1~2d注射IVIG0.8~1g/kg。有临床研究表明，更低剂量的静注人免疫球蛋白（pH4）（0.1~0.2g/kg）也能有很好的治疗效果。若成人ITP患者出现白细胞减少症或血清抗血小板黏附受体抗体显著升高，则用静注人免疫球蛋白（pH4）治疗效果不佳。
5.2川崎病
川崎病是一种血管炎综合征，也称为皮肤黏膜淋巴结综合征。KD的最大危害是损害冠状动脉，是小儿冠状动脉病变的主要原因，也是成年后发生冠心病的潜在危险因素。临床常以高热（39℃以上）为最初表现，发热数日后掌跖面红肿且痛，躯干部出现大小不一的斑丘疹，形态无特殊，面部四肢亦有，不痒，无疱疹或结痂。NEWBURGER等对名小儿KD患者采用2g/kg的静注人免疫球蛋白（pH4）外加水杨酸治疗，比传统方案［0.4g/（kg·d）静注人免疫球蛋白（pH4）加水杨酸］治疗效果更明显。
5.3坏疽性脓皮病
坏疽性脓皮病是一种慢性、坏死性、溃疡性、瘢痕性、疼痛性皮肤病。目前认为该病为自身免疫性疾病，易发于30～40岁男性，面部、肩部、背部为常见部位。初起的皮损是丘疹、水疱、血疱、脓疱及结节、相互融合形成浸润性的紫红色硬块，短期内出现坏死、溃疡，边缘仍然为紫红色，溃疡的形状不规则，其上方附有恶臭的黄绿色的浓液和结痂。一直以来免疫抑制剂被用作治疗该病的一线药物，但治疗效果不稳定。临床研究表明，给重症PG患者周期性注射2g/kg的IVIG可以达到完全治愈的效果。因此，静注人免疫球蛋白（pH4）可被作为治疗PG的一线药物。
6其他非传染性皮肤病6.1硬化性黏液水肿
硬化性黏液水肿是一种罕见的皮肤疾病，特点为成纤维细胞产生大量异常的酸性黏多糖，通常为透明质酸。这些酸性黏多糖（黏蛋白）在真皮内大量积聚，病变部位多发生在头、颈、背部的皮肤，也偶发于心脏、肺、关节和食道处。该病治疗困难。研究表明，对该病患者连续超过5d注射2g/kg的静注人免疫球蛋白（pH4），病情有明显好转。
6.2胫前黏液水肿
胫前黏液水肿是以皮肤内散在或弥漫性黏蛋白沉积和显微镜下胶原破碎为特征的代谢障碍性疾病，目前认为该病如甲亢中的突眼一样，是自身免疫性疾病的一种表现，患者血清中存在大量的抗甲状腺激素抗体。皮损最常见于胫前区，开始可为一侧，随后扩展累及两小腿伸侧，多呈对称性分布，少数也可见于手、臂及面部，偶见于躯干部。研究表明，对该病患者采用静注人免疫球蛋白（pH4）2g/kg，3周为1个疗程，治疗7~15个疗程，与仅用类固醇类药物治疗的患者相比，病情得到显著改善。TERHEYDEN等对该病患者采用2g/kg的静注人免疫球蛋白（pH4）治疗6个月，其血清内抗TSH抗体显著降低。
▲静注人免疫球蛋白（pH4）可产生较强的过敏反应
7注意事项和不良反应在使用静注人免疫球蛋白（pH4）前，要进行肝肾功能的检测和病毒性肝炎筛选。在开始注射的1h内，应每15min检测1次关键的生理指标，1h后，每30min检测1次。开始的输液速度一定要慢，而后每15min逐渐增加输注速度。至今还没发现有药物会产生相互反应，但静注人免疫球蛋白（pH4）不能与减毒疫苗或在注射疫苗的3个月内同时使用，以防降低疫苗药效。根据世界卫生组织调查表明，静注人免疫球蛋白（pH4）是安全有效的药物，其不良反应较低，通常发生在输注过程或输注完72h内，可出现头痛、面红、寒颤、肌痛、恶心、气喘、胸痛、心动过速和血压变化等，这些反应可能是由于免疫球蛋白分子聚集引起补体系统的活化、抗原-抗体反应等引起，可通过减慢或暂停输液，或预先给药，如镇痛药、非甾体类药、抗组胺药物来缓解症状。白细胞减少症及中性粒细胞、单核细胞减少也可见于静注人免疫球蛋白（pH4）治疗中，但这些副反应可自行消退。有研究表明，静注人免疫球蛋白（pH4）可产生较强的过敏反应，但临床上较少见，包括无菌性脑膜炎、急性肾功能衰竭、中风、充血性心力衰竭、感染、溶血、深静脉血栓形成、肺栓塞和过敏性休克。
8结语研究表明，静注人免疫球蛋白（pH4）在发挥免疫调节作用的过程中，能直接提供中和性抗体和抗毒素，发挥抗病毒和抗细菌感染的作用；能与网状内皮系统膜上的Fc段受体结合，从而使带有自身抗体的靶细胞和组织免受网状内皮系统的破坏；可调节或改善机体中细胞因子、趋化因子的水平，如TNF-α、IFNγ和IL-1，这类细胞因子在炎症免疫应答中为重要的中介蛋白；能抑制角质形成细胞凋亡的过程。在自身免疫疾病患者中，产生了过多自身抗体，免疫球蛋白可通过与机体内的抗体相互作用，阻止它们与自身抗原的反应使其恢复平衡。
▲静注人免疫球蛋白（pH4）适应症非常广泛
综上所述，人免疫球蛋白适应症非常广泛，特别是静注人免疫球蛋白（pH4），疗效高，副作用少，剂量一般按mg/（kg·d）连用3～5d，或2g/（kg·d）连用2d，对于过敏性紫癜、重症药疹、天疱疮、获得性大疱性表皮松解症、大疱性类天疱疮等自身免疫性或炎症所导致的皮肤病，目前已有足够的病例表明静注人免疫球蛋白（pH4）联合其他药物治疗能明显提高治愈率及有效率，减少患者后遗症的发生，从而提高其生活质量。但仍需要相关基础实验数据探讨其治疗机制，为静注人免疫球蛋白（pH4）治疗更多的适应证奠定理论基础。
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